Alemtuzumab

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen
Kontraindikationen

Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollten gezielt vor jeder Alemtuzumab-Infusion mögliche Kontraindikationen ausgeschlossen werden. Anamnese und Untersuchung sowie die Indikationskriterien müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte der Beginn der Alemtuzumab-Therapie verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild (wichtig: Thrombozytenzahl) plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und Nierenwerten (Kreatinin und geschätzte Kreatininclearance / GFR) und Urinstatus einschließlich Mikroskopie sind obligat. 
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Alemtuzumab müssen akute Entzündungen (CRP, Urinstatus) und chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (Tbc, Lues, HBV, HCV, HIV) ausgeschlossen werden (obligat). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Infektionen mit HBV und HCV muss mit irreversiblen Leberschäden in Zusammenhang mit einer potenziellen Reaktivierung des Virus gerechnet werden.
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).

Radiologische Diagnostik

Eine Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel und möglichst auch des Rückenmarks muss vor Behandlungsbeginn mit Alemtuzumab durchgeführt werden (nicht älter als drei Monate), um für den weiteren Therapieverlauf über einen Ausgangsbefund zu verfügen (obligat).

Ein aktuelles Röntgenbild der Lunge (nicht älter als sechs Monate) kann zur Beurteilung einer möglicherweise vorliegenden chronischen Infektion (z.B. Tbc) mit herangezogen werden. Für Patienten mit entsprechender Anamnese sollte ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden (fakultativ). Bei positivem Nachweis einer vorangegangenen Tbc-Exposition (positiver T-Spot oder Mendel-Mantoux-Test) muss ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über Alemtuzumab-spezifische Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Daneben muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

• Auftreten schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen (einschließlich Autoimmunhepatitis und hämophagozytischer Lymphohistiozytose) und schwere Neutropenie. Patienten sind auf folgende Symptome potentieller Nebenwirkungen aufmerksam zu machen und sollten unverzüglich ihren behandelnden Arzt aufsuchen, wenn sie unter folgenden Beschwerden leiden: Gelbfärbung der Haut oder Augen, dunkler Urin, Neigung zu Blutungen und Blutergüssen; Fieber, geschwollene Lymphknoten, Blutergüsse und Hautausschlag.
• Kardiovaskuläre Ereignisse (wie Lungenblutung, Myokardinfarkt, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall und Dissektionen der hirnversorgenden Arterien) einschließlich Todesfälle. Patienten sind auf folgende Symptome potentieller Nebenwirkungen aufmerksam zu machen und sollten unverzüglich ihren behandelnden Arzt aufsuchen, wenn sie unter folgenden Beschwerden leiden: Atemprobleme und Brustschmerzen; Atembeschwerden und Bluthusten; Zeichen eines Schlaganfalls mit z.B. hängenden Gesichtszügen, plötzlichen schweren Kopfschmerzen, einseitiger Schwäche, Sprachschwierigkeiten oder Nackenschmerzen.
• Erhöhte Infektionsneigung u.a. durch Herpesviren und Listerien insbesondere in den ersten Monaten nach einer Alemtuzumab-Behandlungsphase.
• Notwendigkeit eines regelmäßigen Monitorings über vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Gabe zur Identifikation und frühzeitigen Behandlung präklinischer, sekundärer Autoimmunerkrankungen, d.h. monatliche labormedizinische und vierteljährliche ärztlich-neurologische Kontrolluntersuchungen.
• Infusionsreaktion.
• Alemtuzumab als Induktionstherapie und somit irreversible Therapieentscheidung für die nächsten Jahre.
• Schulung in Selbstuntersuchungstechniken zur frühzeitigen Wahrnehmung von Symptomen sekundärer Autoimmunerkrankungen (s.o.).
• Mit Alemtuzumab behandelten Patienten muss die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Klinisch-neurologische Kontrolle

Zwischen den Alemtuzumab-Behandlungsphasen sollte vierteljährlich anamnestisch und in der klinischen Untersuchung nach dem Vorliegen von Infektionen und Autoimmunerkrankungen gesucht werden. Bei entsprechenden Symptomen sollten zeitnah entsprechende Spezialisten (z.B. Hämatologen, Endokrinologen, Nephrologen) in die Behandlung eingebunden werden. Die Überwachung der MS-Krankheitsaktivität ist ebenfalls zur weiteren Dokumentation und Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich. Insbesondere in den ersten Monaten nach Alemtuzumab-Gabe besteht eine erhöhte Infektionsgefahr. Die Patienten sollten regelmäßig auf entsprechende Symptome (Fieber, Verschlechterung des Allgemeinzustands, Kopfschmerzen, neurologische Symptome) hingewiesen werden. Es sollte darüber informiert werden, wohin sich die Patienten in Notfallsituationen, auch außerhalb der Regelarbeitszeiten, wenden können.

Die Anamnese und Untersuchung muss schriftlich dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Ein Differenzialblutbild mit Thrombozytenzahl, Kreatinin, CRP, GFR und ein Urinstatus einschließlich Mikroskopie müssen über mindestens 48 Monate hinweg monatlich nach der letzten Alemtuzumab-Infusion durchgeführt werden, um eine Immunthrombozytopenische Purpura (ITP) oder in seltenen Fällen Neutropenien und Nephropathien zu identifizieren (obligat). Im Falle eines Abfalls der Thrombozytenzahl um > 30% des Ausgangswerts bzw. eines Abfalls unter die untere Normgrenze muss eine wöchentliche Kontrolle der Thrombozytenzahl erfolgen und bei einem Wert < 100 G / L muss eine hämatologische Vorstellung erfolgen (obligat). Die Bestimmung von Thrombozytenglykoprotein-spezifischen Autoantikörpern ist nur bei persistierender Thrombozytopenie < 100 G / L und atypischen Befunden (z.B. fehlendem Ansprechen auf Erstlinientherapie mit Steroiden oder V.a. toxische Knochenmarksschädigung) zum Nachweis einer ITP indiziert.
• Der TSH-Wert muss alle drei Monate über mindestens vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Infusion bestimmt werden, um Schilddrüsenfunktionsstörungen zeitnah identifizieren zu können (obligat). Eine Hypo-thyreose wird durch ein pathologisch erhöhtes basales TSH, eine Hyperthyreose durch einen pathologisch erniedrigten TSH-Wert angezeigt; bei Abweichungen sollten die peripheren Schilddrüsenhormonwerte (T3, T4) bestimmt werden. Die Untersuchung von Autoantikörpern gegen SD-Epitope (TSH-R-Ak; TPO-Ak; Tg-Ak) sollte nur bei pathologischem TSH-Wert unter Alemtuzumab erfolgen. Bei pathologischen Schilddrüsenhormonwerten muss eine Überweisung zu einem Facharzt für Endokrinologie erfolgen.

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur Abschätzung der notwendigen Dauer der Therapie (s. u.) bzw. möglicher Komplikationen muss vor Beginn der Therapie und anschließend jährlich eine MRT des Schädels (obligat) und ggf. des Myelons durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Frauen im gebärfähigen Alter sind über die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung bis zu vier Monate nach der Infusion aufzuklären (obligat). Vor jeder Infusion ist auf das Vorliegen eines aktuellen, negativen Schwangerschaftstests zu achten (obligat). Alemtuzumab sollte letztmals mindestens vier Monate vor einer gewünschten Konzeption appliziert werden. 
• Bisher liegen keine hinreichenden klinischen Sicherheitsdaten zu den Auswirkungen von Alemtuzumab auf die männliche Fertilität vor.
• Eine Schilddrüsenerkrankung stellt ein spezielles Risiko für schwangere Frauen dar. Ohne eine Behandlung der Hypothyreose während der Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko eines Spontanaborts und fetaler Auswirkungen wie etwa geistige Retardierung und Zwergwuchs. Bei Müttern mit Basedow-Krankheit können mütterliche Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper auf einen in der Entwicklung befindlichen Fötus übertragen werden und eine vorübergehende neonatale Basedow-Krankheit zur Folge haben.
• Alemtuzumab ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und nach Alemtuzumab eingeschränkt sein. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ). Eine Impfung gegen SARS-CoV-2 sollte mindestens vier Wochen vor Therapiebeginn mit Alemtuzumab abgeschlossen sein (fakultativ). Die Wirksamkeit einer Impfung gegen SARS-CoV-2 kann bei nicht ausreichendem Abstand zu den Alemtuzumab-Infusionen eingeschränkt sein. Wenn möglich sollte eine Impfung gegen SARS-CoV-2 frühestens 3 Monate nach letzter Gabe von Alemtuzumab erfolgen (fakultativ).

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Alemtuzumab kontraindiziert (obligat). Patienten sollen die lokalen Impfanforderungen mindestens sechs Wochen vor der Behandlung mit Alemtuzumab erfüllt haben. Ausdrücklich wird eine Grippeschutzimpfung für mit Alemtuzumab behandelte Patienten, am besten mindestens sechs Monate nach der letzten Applikation, empfohlen. Diese ist ggf. zu wiederholen, falls nach der ersten Impfung kein wirksamer Titer aufgebaut wurde (fakultativ).

Patienten, die keine Windpocken in der Anamnese aufweisen oder nicht gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) geimpft sind, sind vor Beginn einer Behandlungsphase mit Alemtuzumab auf Antikörper gegen VZV zu testen (obligat). Eine VZV-Impfung von antikörpernegativen Patienten ist vor Beginn der Behandlung zu erwägen. Eine Kontrolle des Impferfolgs mittels VZV-Ak-Titer ist insbesondere bei immunsuppressiv vorbehandelten Patienten vier bis sechs Wochen nach der Impfung empfohlen. Um die vollständige Wirkung der VZV-Impfung zu ermöglichen, sollte die Behandlung mit Alemtuzumab auf vier bis sechs Wochen nach der Impfung verschoben werden.

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Alemtuzumab sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Hier ist differenzialdiagnostisch insbesondere an Herpesviren, Listerien und andere opportunistische Keime zu denken. Da Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) einschließlich Zervixdysplasie unter Alemtuzumab beschrieben wurden, ist bei weiblichen Patienten jährlich ein HPV-Screening einschließlich Zervixzytologie durchzuführen, insbesondere wenn keine HPV-Vakzinierung als Jugendliche erfolgt ist (obligat).

Zytopenie

Die Ergebnisse des großen Blutbilds sollten genutzt werden, um die Patienten hinsichtlich selten auftretender Zytopenien zu überwachen. Beschrieben wurden in der Anwendung Neutropenien, hämolytische Anämien sowie Panzytopenien. Wenn das Vorliegen einer Zytopenie bestätigt wird, sollten umgehend entsprechende medizinische Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überweisung an einen Facharzt für Hämatologie.

Immunthrombozytopenische Purpura (ITP; akuter M. Werlhof)

Schwere Ereignisse von akuter ITP wurden bei etwa 1% der behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien zu MS beobachtet. Sie traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition auf. Symptome einer ITP können teilweise oder vollständig folgende Symptome umfassen:
eine erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptoe), stärkere oder unregelmäßige Menstruationsblutungen, Symptome der Blutungsanämie einschließlich hämodynamisch relevanter Komplikationen. Besondere Beachtung sollten Berichte erhalten, die eine schon nach wenigen Monaten auftretende Early-Onset-ITP beschrieben haben und das frühzeitige Monitoring der Thrombozytenzahl notwendig machen. Unterschieden werden muss davon eine unmittelbare unter der Infusion auftretende, aber vorübergehende und sich häufig selbstlimitierende Absenkung der Thrombozytenzahl, die meist nur an den unteren Normwert heranreicht.

Wenn eine (relative) Thrombozytopenie diagnostiziert wird, müssen umgehend entsprechende medizinische Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der sofortigen Überweisung an einen Facharzt für Hämostaseologie oder Hämatologie. In den meisten Fällen haben die Patienten auf eine Erstlinienbehandlung mit Steroiden angesprochen.

Nephropathien

Nephropathien, einschließlich antiglomerulärer Basalmembranerkrankung (a-GBM), wurden bei 0,3% der Patienten in klinischen MS-Studien beobachtet und traten bis zu 39 Monate nach der letzten Verabreichung von Alemtuzumab auf. In klinischen Studien traten zwei Fälle von antiglomerulärer Basalmembranerkrankung auf. Beide Fälle waren schwer, wurden aber durch die klinische Kontrolle und Laborüberwachung früh erkannt, sodass sie nach Behandlung einen positiven Ausgang nahmen.

Die klinischen Merkmale einer Nephropathie können eine Erhöhung des Kreatinins im Blut, Hämaturie und / oder Proteinurie umfassen. Die antiglomeruläre Basalmembranerkrankung kann zu Nierenversagen führen, was bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht und / oder Transplantation führt. Unbehandelt ist sie lebensbedrohlich.

Die Beobachtung klinisch bzw. laborchemisch signifikanter Veränderungen ausgehend von den Ausgangswerten beim Serum-Kreatinin, ungeklärte Hämaturie und / oder Proteinurie sollten unverzüglich im Hinblick auf Nephropathien weiter untersucht werden. Eine sofortige Überweisung an einen Facharzt für Nephrologie ist erforderlich (obligat).

Schilddrüsenerkrankungen

Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen wurden bei etwa 35% der Alemtuzumab-behandelten Patienten in klinischen MS-Studien innerhalb der ersten 48 Monate beobachtet. Der Inzidenzgipfel lag dabei im dritten Jahr nach der ersten Alemtuzumab-Infusion. Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen höher. Zu den beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen zählten Hyper- bzw. Hypothyreosen. Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad und wurden mit konventionellen Therapien behandelt. Einige Patienten benötigten jedoch einen operativen Eingriff. Die Fortsetzung der Behandlung mit Alemtuzumab nach Auftreten von Schilddrüsennebenwirkungen sollte in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten und der erforderlichen Substitutions- bzw. chirurgischen Therapie erwogen werden.

In klinischen Studien gab der Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-TPO-)Antikörper-Wert eines Patienten vor der Behandlung keinen Hinweis auf die Entwicklung von Schilddrüsennebenwirkungen. Etwa 80% der Patienten, die nach der Behandlung mit einem Schilddrüsenereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ. Demzufolge können bei Patienten, ungeachtet ihres Anti-TPO-Antikörper-Werts vor der Behandlung, Schilddrüsennebenwirkungen auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmäßig durchzuführen sind (obligat).

Sonstige Immunvermittelte Erkrankungen

Im April 2019 wurde über mehrere Fälle immunvermittelter Erkrankungen (einschließlich Autoimmunhepatitis und hämophagozytischer Lymphohistiozytose), einschließlich Todesfälle, nach Alemtuzumab Therapie berichtet. Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) sollte bis zu vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab Gabe als Diagnose in Betracht gezogen werden. Zeichen einer HLH können sein: Fieber, Splenomegalie und in den Laboruntersuchungen Zeichen der Hämophagozytose und Immunaktivierung (für Diagnosekriterien der pädiatrischen HLH siehe hier: pädiatrische HLH; für detailliertere Informationen siehe: Leitlinie HLH). Die Patienten sollten über die möglichen Symptome einer HLH aufgeklärt werden (obligat).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Im April 2019 wurde über mehrere Fälle kardiovaskulärer Ereignisse (wie Lungenblutung, Myokardinfarkt, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall und Dissektionen der hirnversorgenden Arterien), einschließlich Todesfälle, berichtet. Diese und weitere Nebenwirkungen führten zu einer Sicherheitsbewertung durch die EMA, die zu einer Einschränkung der Zulassung geführt hat. Vitalparameter im Sinne von Herzfrequenz und Blutdruck sollten vor und während der Alemtuzumab-Infusion überwacht werden. Bei Unregelmäßigkeiten sollte die Infusion ggf. unterbrochen werden und der Patient weiter untersucht werden, einschließlich EKG und ggf. kardiologischer Vorstellung. Die Patienten sollten über die Symptome von myokardialen Ischämien (z.B. thorakaler Schmerz) aufgeklärt werden (obligat).