MS

Alemtuzumab

Wichtiger Hinweis

Nach erster Zulassung im Jahr 2013, wurde die Zulassung von Lemtrada® im Jahr 2019 aufgrund von Meldungen über schwere immunvermittelte und kardiovaskuläre Nebenwirkungen, einschließlich mehrerer Todesfälle, von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) zuerst eingeschränkt, dann überprüft und schließlich angepasst.

Nach Abschluss der Überprüfung, bestehen seit Ende 2019 nun erweiterte Vorschriften zur Überwachung der behandelten Patienten und erweiterte Kontraindikationen für Patienten mit kardiovaskulären Erkrankungen. 

Indikation

Aktuell ist Lemtrada® zugelassen zur krankheitsmodifizierende Monotherapie bei Erwachsenen mit hochaktiver schubförmig-remittierender Multipler Sklerose bei folgenden Patientengruppen: 

  • Patienten mit hochaktiver Erkrankung trotz vollständiger und angemessener Behandlung mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie, oder
  • Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierender Multipler Sklerose, definiert durch zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression in einem Jahr, und mit einer oder mehr Gadolinium-anreichernden Läsionen in der MRT des Gehirns oder mit einer signifikanten Erhöhung der T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten MRT.

Patienten, die bereits mit Alemtuzumab behandelt werden und von der Therapie profitieren, können diese in Absprache mit ihrem behandelnden Arzt fortsetzen. 

Die Wirksamkeit ist für Alemtuzumab bei Patienten ohne Vortherapien mit einem EDSS ≤ 3 (CARE-MS I) und mit Vortherapien mit einem EDSS ≤ 5 (CARE-MS II)  gezeigt worden. Die Ergebnisse der Care-MS I und II nachfolgenden Registerstudien zeigten bei mehr als der Hälfte der Patienten einen über 5 Jahre anhaltenden Effekt, allerdings benötigten 32 bzw. 41% einen dritten, 10 bzw. 12% einen vierten und 1,5 bzw. 1,6% einen fünften Therapiezyklus (Arnold et al. 2017; Coles et al. 2017). Dies bedeutet, dass in einer Subgruppe von Patienten eine anhaltende Remission von Krankheitsaktivität erreicht werden kann.

Alemtuzumab depletiert bestimmte Leukozyten-Populationen, die im peripheren Blut mit unterschiedlicher Geschwindigkeit wieder messbar werden (s. u.). Der Eingriff von Alemtuzumab in das Immunsystem des Menschen ist sehr nachhaltig und erschwert prinzipiell den Einsatz anderer MS-Medikamente nach Therapieende mit Alemtuzumab. Bei bis zu einem Drittel aller Patienten besteht das Risiko, vor allem in den ersten vier Jahren nach der letzten Infusion, antikörpervermittelte Autoimmunerkrankungen zu entwickeln. Meistens handelt es sich um gut therapierbare Erkrankungen. Bislang sind keine Surrogatmarker bekannt, die ein höheres individuelles Risiko für die Entwicklung dieser sekundären Autoimmunerkrankungen vorhersagen könnten. Eine individualisierte Vorhersage des Ansprechens und von Nebenwirkungen ist somit nicht möglich. Hieraus resultiert die Notwendigkeit, bis zu vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Gabe monatliche Kontrolluntersuchungen durchzuführen.

Auf folgende methodische Schwäche der Zulassungsstudien von Alemtuzumab möchten wir hinweisen: Die Studien CARE-MS I und CARE-MS II waren nicht verblindet, d.h. die Patienten wussten, ob sie Alemtuzumab oder Interferon-beta 1a erhielten. Das führte möglicher-weise auch mit zu einer hohen Abbruchrate in CARE-MS II von 32% der auf Interferon-beta 1a randomisierten Patienten. Dadurch könnte der Nutzen von Alemtuzumab überschätzt werden.

Kontraindikationen

Alemtuzumab ist kontraindiziert bei …

  • Überempfindlichkeit gegen die Substanz oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • akuten und chronisch aktiven Infektionen, wie z.B. HIV-Infektion, Tbc, HBV, HCV, parasitäre oder systemische Pilzinfektionen.
  • Koagulopathie, die mit Thrombozytenaggregationshemmern oder Antikoagulanzien behandelt wird.
  • Lebererkrankungen, insbesondere autoimmun bedingte.
  • kardiovaskulären Erkrankungen (vorangegangene Myokard-Infarkte, ischämische oder hämorrhagische Schlaganfälle).
  • vorangegangene Gefäß-Dissektionen oder genetische Disposition für Dissektionen (z.B. Marfan- / Ehlers-Danlos-Syndrom).
  • unkontrollierter Hypertonie. 
  • Erkrankungen der Gallenblase, insbesondere autoimmun bedingte.
  • anderen begleitenden Autoimmunerkrankungen. 
  • Neutropenie. 
  • Schwangerschaft.


Eine relative Kontraindikation besteht bei …

  • Frauen während der Stillzeit.
  • einer bekannten Blutgerinnungsstörung (z.B. Dysfibronogenämie, Faktor-IX-Defizienz, Hämophilie, von-Willebrandt-Erkrankung) oder unter medikamentöser Antikoagulation.
  • Patienten mit signifikanter Infektionsneigung (z.B. Dekubitus, Aspirationsneigung, gehäufte Harnwegsinfektionen, Anamnese für opportunistische Infektionen).
  • Patienten mit klinisch relevanten, nicht kontrollierten Autoimmunerkrankungen (z.B. Schilddrüsen-Autoimmunerkrankungen, Immun-zytopenien inkl. idiopathisch-thrombozytopenischer Purpura, rheumatoide Arthritis, Lupus erythematodes, Vaskulitis, schwere Psoriasis, Goodpasture-Syndrom, chronisch entzündliche Darmerkrankungen, Autoimmun-Hepatitis).
  • Patienten mit malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, die nicht ausgeheilt sind.
  • Patienten mit einer erniedrigten Thrombozytenzahl.
  • Patienten mit negativem VZV-IgG-Status.
  • Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz. Alemtuzumab sollte nur dann eingesetzt werden, wenn die Krankheitsaktivität das erhöhte Behandlungsrisiko rechtfertigt.
  • Kindern unter 18 Jahren. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischer MS vor.

Dosierung

Alemtuzumab wird in zwei aufeinanderfolgenden, jährlichen Behandlungsphasen als intravenöse Infusion gemäß folgender Tabelle gegeben:

Tag 1Tag 2Tag 3Tag 4Tag 5Gesamtdosis
1. Jahr12 mg12 mg12 mg12 mg12 mg60 mg
2. Jahr12 mg12 mg12 mg36 mg

Besteht nach Abschluss der beiden Behandlungsphasen weiterhin oder erneut eine signifikante klinische und bildmorphologische Krankheitsaktivität, können laut aktualisierter Zulassung bis zu zwei weitere Behandlungsphasen mit je 12 mg Alemtuzumab an drei aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt werden. Der Abstand zur vorherigen Behandlungsphase sollte mindestens ein Jahr betragen.

Pharmakokinetik

  • Die maximale Alemtuzumab-Konzentration im Serum ist am Ende der Behandlungsphase nachweisbar, woran sich eine Plasmaelimination in Form eines linearen 2-Kompartiment-Modells anschließt. 
  • Nach 30 bis 45 Tagen ist kein Alemtuzumab mehr im Serum nachweisbar. 
  • Alemtuzumab geht als IgG-Antikörper mit hoher Wahrscheinlichkeit in die Muttermilch über.

Pharmakodynamik

  • Alemtuzumab führt aufgrund seines Wirkmechanismus zu einer sofortigen Immunzelldepletion von CD52-positiven Immunzellen (v. a. T-Zellen und B-Zellen). Nach der akuten Depletion erholen sich B-Zellen auf den Ausgangswert (bzw. bisweilen deutlich darüber hinaus) innerhalb von 4 – 6 Monaten. In dieser Phase sind in seltenen Fällen Reaktivierungen der MS in Form schwerer Schübe beschrieben. Die Erholung der T-Zellen in die Nähe des individuellen Ausgangsbereichs hinein dauert üblicherweise mehrere Jahre, vielfach bleiben die T-Zellen über längere Zeit unter der physiologischen Grenze. 

Diagnostik || vor Therapiebeginn 

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen
Kontraindikationen

Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollten gezielt vor jeder Alemtuzumab-Infusion mögliche Kontraindikationen ausgeschlossen werden. Anamnese und Untersuchung sowie die Indikationskriterien müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte der Beginn der Alemtuzumab-Therapie verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist (obligat).

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild (wichtig: Thrombozytenzahl) plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und Nierenwerten (Kreatinin und geschätzte Kreatininclearance / GFR) und Urinstatus einschließlich Mikroskopie sind obligat
  • Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Alemtuzumab müssen akute Entzündungen (CRP, Urinstatus) und chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (Tbc, Lues, HBV, HCV, HIV) ausgeschlossen werden (obligat). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Infektionen mit HBV und HCV muss mit irreversiblen Leberschäden in Zusammenhang mit einer potenziellen Reaktivierung des Virus gerechnet werden.
  • Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).

Radiologische Diagnostik

Eine Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel und möglichst auch des Rückenmarks muss vor Behandlungsbeginn mit Alemtuzumab durchgeführt werden (nicht älter als drei Monate), um für den weiteren Therapieverlauf über einen Ausgangsbefund zu verfügen (obligat).

Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das KKNMS empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin gadoliniumhaltige Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und eine aussagekräftige, standardisierte Ausgangs-MRT zu erzielen. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.

Ein aktuelles Röntgenbild der Lunge (nicht älter als sechs Monate) kann zur Beurteilung einer möglicherweise vorliegenden chronischen Infektion (z.B. Tbc) mit herangezogen werden. Für Patienten mit entsprechender Anamnese sollte ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden (fakultativ). Bei positivem Nachweis einer vorangegangenen Tbc-Exposition (positiver T-Spot oder Mendel-Mantoux-Test) muss ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über Alemtuzumab-spezifische Nebenwirkungen und Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Daneben muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

  • Auftreten schwerer immunvermittelter Nebenwirkungen (einschließlich Autoimmunhepatitis und hämophagozytischer Lymphohistiozytose) und schwere Neutropenie. Patienten sind auf folgende Symptome potentieller Nebenwirkungen aufmerksam zu machen und sollten unverzüglich ihren behandelnden Arzt aufsuchen, wenn sie unter folgenden Beschwerden leiden: Gelbfärbung der Haut oder Augen, dunkler Urin, Neigung zu Blutungen und Blutergüssen; Fieber, geschwollene Lymphknoten, Blutergüsse und Hautausschlag.
  • Kardiovaskuläre Ereignisse (wie Lungenblutung, Myokardinfarkt, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall und Dissektionen der hirnversorgenden Arterien) einschließlich Todesfälle. Patienten sind auf folgende Symptome potentieller Nebenwirkungen aufmerksam zu machen und sollten unverzüglich ihren behandelnden Arzt aufsuchen, wenn sie unter folgenden Beschwerden leiden: Atemprobleme und Brustschmerzen; Atembeschwerden und Bluthusten; Zeichen eines Schlaganfalls mit z.B. hängenden Gesichtszügen, plötzlichen schweren Kopfschmerzen, einseitiger Schwäche, Sprachschwierigkeiten oder Nackenschmerzen.
  • Erhöhte Infektionsneigung u.a. durch Herpesviren und Listerien insbesondere in den ersten Monaten nach einer Alemtuzumab-Behandlungsphase.
  • Notwendigkeit eines regelmäßigen Monitorings über vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Gabe zur Identifikation und frühzeitigen Behandlung präklinischer, sekundärer Autoimmunerkrankungen, d.h. monatliche labormedizinische und vierteljährliche ärztlich-neurologische Kontrolluntersuchungen.
  • Infusionsreaktion.
  • Alemtuzumab als Induktionstherapie und somit irreversible Therapieentscheidung für die nächsten Jahre.
  • Schulung in Selbstuntersuchungstechniken zur frühzeitigen Wahrnehmung von Symptomen sekundärer Autoimmunerkrankungen (s.o.).
  • Mit Alemtuzumab behandelten Patienten muss die Patientenkarte und der Leitfaden für Patienten ausgehändigt werden.

Vortherapien || Abstand und Maßnahmen

Behandlungsnaive Patienten

Behandlungsnaive Patienten

Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Glatirameracetat oder Interferon-beta

Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta

Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten weitgehend abgeklungen sein. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Dimethylfumarat

Vorbehandlung mit Dimethylfumarat

Ein Sicherheitsabstand ist nicht notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen. Eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) müssen abgeklungen sein und vor Beginn der Alemtuzumab-Therapie muss ein Differenzialblutbild erstellt werden (obligat).

Teriflunomid

Vorbehandlung mit Teriflunomid

Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen einzuhalten. Eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) müssen abgeklungen sein und vor Beginn der Alemtuzumab-Therapie muss ein Differenzialblutbild erstellt werden (obligat). Grundsätzlich muss bei einer Teriflunomid-Therapie innerhalb der letzten zwei Jahre vor Umstellung auf Alemtuzumab eine Spiegelbestimmung erfolgen. Der Spiegel muss vor Beginn der Therapie mit Alemtuzumab unterhalb der Nachweisgrenze liegen (obligat). Zur beschleunigten Elimination muss bei mit Teriflunomid vorbehandelten Patienten wegen der langen enterohepatischen Kreislaufzeit eine Auswaschung mit Colestyramin durchgeführt werden (obligat).

Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren

Vorbehandlung mit Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren

Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Alemtuzumab muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Daher ist zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchzuführen (obligat).

Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es bei ca. 10% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem Rebound-Phänomen mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben kommen kann. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hoch­aktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu einem Rebound zu neigen.

Natalizumab

Vorbehandlung mit Natalizumab

Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen einzuhalten (obligat). Vor Beginn der Alemtuzumab-Therapie muss ein Differenzialblutbild vorliegen, außerdem ist ein JCV-Ak-Status zu erheben (obligat). In >10% der Fälle manifestiert sich eine Natalizumab-assoziierte PML bis zu sechs Monate nach Absetzen des Medikaments. Bei einem Wechsel innerhalb von sechs bis acht Wochen von Natali­zumab auf Alemtuzumab muss daher bei JCV-Ak-positiven Patienten mit
einer Therapiedauer von >20 Monaten eine zu diesem Zeitpunkt noch subklinische PML soweit möglich ausgeschlossen werden (MRT, Liquor mit JCV-PCR), da die Prognose einer subklinischen PML nach Gabe von Alemtuzumab meist fatal ist (obligat).

Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Einige kleinere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei einigen Patienten die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor. Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits vier Wochen nach Absetzen bis hin zu sechs Monaten danach auftreten.

Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A, Mitoxantron oder Cyclophosphamid

Vorbehandlung mit Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A, Mitoxantron oder Cyclophosphamid

Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Eventuelle Effekte jener Therapien auf Differenzialblutbild bzw. Leber-/Nierenfunktion und kardiovaskuläre Funktion müssen abgeklungen bzw. als klinisch irrelevant eingestuft worden sein (obligat). Es gibt keine
kontrollierten Daten für Patienten mit immunsuppressiver Vortherapie, da diese von den Zulassungsstudien ausgeschlossen wurden. Aufgrund der unterschiedlichen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofile sollte mit einem in der MS-Therapie erfahrenen Zentrum Rücksprache gehalten werden.

Cladribin

Vorbehandlung mit Cladribin

Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.

Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab

Vorbehandlung mit Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab

Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn der Therapie mit Alemtuzumab mindestens sechs bis zwölf Monate betragen und ein kompletter Immunstatus (Differenzial­blutbild und durchflusszytometrische Zellphänotypisierung) erhoben werden (obligat). Effekte jener Thera­pien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Studienmedikamente

Vorbehandlung mit Studienmedikamenten

Hier kann kein fester Sicherheitsabstand angegeben werden. Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) bzw. weitere Organsysteme (z.B. Autoimmunerkrankungen) sollten abgeklungen sein. Es sollte eine Rücksprache mit dem MS-Zentrum erfolgen, welches den Patienten während der Studie betreut hat. In jedem Fall muss die jeweilige fünffache Eliminationshalbwertszeit abgewartet werden und ein normaler Immunstatus (Differenzialblutbild und durchflusszytometrische Zellphänotypisierung) vorliegen (obligat).

Durchführung || Während der Infusion


Um eine Infusionsreaktion zu vermeiden, erfolgt zumindest an den ersten drei Tagen der Alemtuzumab-Behandlungsphase eine Vortherapie mit 1.000 mg Methylprednisolon i.v. / Tag (obligat). Zusätzlich sollte vor und während der Alemtuzumab-Behandlungsphase eine kombinierte histaminerge Blockade durch H1- und H2-Antagonisten (z.B. Dimetinden und Ranitidin) sowie eine Behandlung mit Antipyretika (z.B. Paracetamol, Ibuprofen) erfolgen (fakultativ). Die Infusionen müssen über eine Venenverweilkanüle mit sicherer intravenöser Gabe durchgeführt werden (obligat).


Alemtuzumab muss vor der Infusion in 100 ml 0,9%iger NaCl-Lösung verdünnt werden. Anschließend wird die Lösung als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von mindestens vier Stunden verabreicht, also mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 25 ml/h per Infusomat. Eine höhere Infusionsgeschwindigkeit ist zu vermeiden (obligat). Während der Infusion muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden. Die Vitalparameter sollten möglichst kontinuierlich überwacht werden mit Hilfe eines Überwachungsmonitors, mindestens aber alle 30 Minuten (fakultativ). Bei Auftreten einer Infusionsreaktion oder pathologischen Vitalparametern muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. bei schweren Reaktionen gestoppt werden. Zur symptomatischen Therapie der Infusionsreaktion stehen Antipyretika (z.B. Paracetamol) und Antihistaminika (z.B. Fenistil) auch intravenös zur Verfügung. Die Symptome bilden sich in der Regel innerhalb kurzer Zeit zurück, sobald die Infusion beendet bzw. unterbrochen wurde. Patienten müssen bis zu zwei Stunden nach Beendigung der Infusion weiterhin überwacht werden (obligat). Beginnend mit dem ersten Infusionstag jeder Behandlungsphase von Alemtuzumab sollte für einen Monat eine antivirale Prophylaxe mit 2x täglich 200 mg Aciclovir (oral) erfolgen, um das Risiko von Herpesinfektionen zu reduzieren (obligat).


Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und / oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und / oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus (z.B. via Rettungstransportwagen) ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat).

Bei fast allen Patienten treten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Alemtuzumab infusionsassoziierte Nebenwirkungen auf. Einige Nebenwirkungen (z.B. Schwindelgefühl) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen.

Infusionsreaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Alemtuzumab-Infusion auftreten, sind in der Regel auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen. Typische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Ausschlag, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Pruritus, Schlaflosigkeit, Schüttelfrost, Hitzegefühl, Ermüdung, Dyspnoe, Geschmacksstörung, Beklemmung in der Brust, generalisierter Ausschlag, Tachykardie, Dyspepsie, Schwindelgefühl und Schmerz. Schwere Reaktionen, die bei 3% der Patienten in den Zulassungsstudien auftraten, schließen Fieber, Urtikaria, Vorhofflimmern, Übelkeit, Beklemmung in der Brust und Hypotonie mit ein. Einzelne Fälle von Bradykardie wurden beschrieben mit z. T. Unterschreitung einer Herzfrequenz von 30 Herzschlägen pro Minute. Unter der Therapie mit Alemtuzumab sind bisher sehr wenige Fälle von akuten Koronarsyndromen beschrieben worden, die teilweise in kurzem, teilweise auch in längerem Abstand zur Infusion auftraten. Ob ein Zusammenhang mit schweren kardiovaskulären Ereignissen (s. o.) besteht, ist unklar.

Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen können jenen von infusionsassoziierten Effekten ähneln, sind aber schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich und traten in den Zulassungsstudien seltener auf. Unter der Alemtuzumab-Infusion kommt es zu charakteristischen Veränderungen von Blutparametern wie z.B. den Entzündungsmarkern CRP und PCT, so dass deren Aussagekraft in dieser Phase signifikant eingeschränkt ist und regelhafte Blutabnahmen während der Infusionstherapie nicht sinnvoll erscheinen.

Trotz antihistaminerger und ggf. antipyretischer Vorbehandlung können solche Nebenwirkungen immer auftreten. Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den möglichen Reaktionen gehören.

Monitoring || Zwischen den Behandlungsphasen

Klinisch-neurologische Kontrolle

Zwischen den Alemtuzumab-Behandlungsphasen sollte vierteljährlich anamnestisch und in der klinischen Untersuchung nach dem Vorliegen von Infektionen und Autoimmunerkrankungen gesucht werden. Bei entsprechenden Symptomen sollten zeitnah entsprechende Spezialisten (z.B. Hämatologen, Endokrinologen, Nephrologen) in die Behandlung eingebunden werden. Die Überwachung der MS-Krankheitsaktivität ist ebenfalls zur weiteren Dokumentation und Bewertung des individuellen Nutzen-Risiko-Verhältnisses erforderlich. Insbesondere in den ersten Monaten nach Alemtuzumab-Gabe besteht eine erhöhte Infektionsgefahr. Die Patienten sollten regelmäßig auf entsprechende Symptome (Fieber, Verschlechterung des Allgemeinzustands, Kopfschmerzen, neurologische Symptome) hingewiesen werden. Es sollte darüber informiert werden, wohin sich die Patienten in Notfallsituationen, auch außerhalb der Regelarbeitszeiten, wenden können.

Die Anamnese und Untersuchung muss schriftlich dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Ein Differenzialblutbild mit Thrombozytenzahl, Kreatinin, CRP, GFR und ein Urinstatus einschließlich Mikroskopie müssen über mindestens 48 Monate hinweg monatlich nach der letzten Alemtuzumab-Infusion durchgeführt werden, um eine Immunthrombozytopenische Purpura (ITP) oder in seltenen Fällen Neutropenien und Nephropathien zu identifizieren (obligat). Im Falle eines Abfalls der Thrombozytenzahl um > 30% des Ausgangswerts bzw. eines Abfalls unter die untere Normgrenze muss eine wöchentliche Kontrolle der Thrombozytenzahl erfolgen und bei einem Wert < 100 G / L muss eine hämatologische Vorstellung erfolgen (obligat). Die Bestimmung von Thrombozytenglykoprotein-spezifischen Autoantikörpern ist nur bei persistierender Thrombozytopenie < 100 G / L und atypischen Befunden (z.B. fehlendem Ansprechen auf Erstlinientherapie mit Steroiden oder V.a. toxische Knochenmarksschädigung) zum Nachweis einer ITP indiziert.
  • Der TSH-Wert muss alle drei Monate über mindestens vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab-Infusion bestimmt werden, um Schilddrüsenfunktionsstörungen zeitnah identifizieren zu können (obligat). Eine Hypo-thyreose wird durch ein pathologisch erhöhtes basales TSH, eine Hyperthyreose durch einen pathologisch erniedrigten TSH-Wert angezeigt; bei Abweichungen sollten die peripheren Schilddrüsenhormonwerte (T3, T4) bestimmt werden. Die Untersuchung von Autoantikörpern gegen SD-Epitope (TSH-R-Ak; TPO-Ak; Tg-Ak) sollte nur bei pathologischem TSH-Wert unter Alemtuzumab erfolgen. Bei pathologischen Schilddrüsenhormonwerten muss eine Überweisung zu einem Facharzt für Endokrinologie erfolgen.

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur Abschätzung der notwendigen Dauer der Therapie (s. u.) bzw. möglicher Komplikationen muss vor Beginn der Therapie und anschließend jährlich eine MRT des Schädels (obligat) und ggf. des Myelons durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.

Die Behandlung mit Alemtuzumab kann zu einem erhöhten Risiko antikörpervermittelter sekundärer Autoimmunerkrankungen führen, einschließlich immunthrombozytopenischer Purpura (ITP), Schilddrüsenerkrankungen oder in seltenen Fällen Neutropenien oder  Nephropathien (z.B. antiglomeruläre Basalmembranerkrankung). Nach Zulassung des Medikaments sind vermehrt Fälle von autoimmun vermittelten Hepatitiden, Cholangitiden und -cystitiden, Pneumonitiden und in sehr seltenen Fällen Alopezie und Hämatophagozytisches Syndrom aufgetreten. Rezent wurden außerdem Fälle kardiovaskulärer Ereignisse und Gefäßdissektionen beschrieben. Bei Patienten mit einer Anamnese für andere, v. a. antikörpervermittelte Autoimmunerkrankungen (als MS) und kardiovaskulären Vorerkrankungen in der Vorgeschichte ist besondere Vorsicht geboten.

Während der Therapie

Schübe, die nach und unter Therapie mit Alemtuzumab auftreten, können nach Standardvorgaben mit Kortikosteroiden bzw. in schweren, steroid-refraktären Fällen zusätzlich mittels einer Plasmapherese / Immunadsorption therapiert werden. Die Plasmapherese / Immunadsorption sollte nicht unmittelbar nach der Gabe von Alemtuzumab (< 4 Wochen) durchgeführt werden, da andernfalls mit einem (partiellen) Wirkverlust von Alemtuzumab gerechnet werden muss.

In einzelnen Fällen ist es nach Alemtuzumab-Therapie zu einer paradoxen Zunahme der MS-Krankheitsaktivität gekommen. In diesen Fällen sollte eine rasche Abklärung und die weitere Versorgung in einem MS-Zentrum mit entsprechender Erfahrung mit Immuntherapien erfolgen.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

  • Frauen im gebärfähigen Alter sind über die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung bis zu vier Monate nach der Infusion aufzuklären (obligat). Vor jeder Infusion ist auf das Vorliegen eines aktuellen, negativen Schwangerschaftstests zu achten (obligat). Alemtuzumab sollte letztmals mindestens vier Monate vor einer gewünschten Konzeption appliziert werden. 
  • Bisher liegen keine hinreichenden klinischen Sicherheitsdaten zu den Auswirkungen von Alemtuzumab auf die männliche Fertilität vor.
  • Eine Schilddrüsenerkrankung stellt ein spezielles Risiko für schwangere Frauen dar. Ohne eine Behandlung der Hypothyreose während der Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko eines Spontanaborts und fetaler Auswirkungen wie etwa geistige Retardierung und Zwergwuchs. Bei Müttern mit Basedow-Krankheit können mütterliche Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper auf einen in der Entwicklung befindlichen Fötus übertragen werden und eine vorübergehende neonatale Basedow-Krankheit zur Folge haben.
  • Alemtuzumab ist in der Stillzeit kontraindiziert.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und nach Alemtuzumab eingeschränkt sein. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ). Eine Impfung gegen SARS-CoV-2 sollte mindestens vier Wochen vor Therapiebeginn mit Alemtuzumab abgeschlossen sein (fakultativ). Die Wirksamkeit einer Impfung gegen SARS-CoV-2 kann bei nicht ausreichendem Abstand zu den Alemtuzumab-Infusionen eingeschränkt sein. Wenn möglich sollte eine Impfung gegen SARS-CoV-2 frühestens 3 Monate nach letzter Gabe von Alemtuzumab erfolgen (fakultativ).

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Alemtuzumab kontraindiziert (obligat). Patienten sollen die lokalen Impfanforderungen mindestens sechs Wochen vor der Behandlung mit Alemtuzumab erfüllt haben. Ausdrücklich wird eine Grippeschutzimpfung für mit Alemtuzumab behandelte Patienten, am besten mindestens sechs Monate nach der letzten Applikation, empfohlen. Diese ist ggf. zu wiederholen, falls nach der ersten Impfung kein wirksamer Titer aufgebaut wurde (fakultativ).

Patienten, die keine Windpocken in der Anamnese aufweisen oder nicht gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) geimpft sind, sind vor Beginn einer Behandlungsphase mit Alemtuzumab auf Antikörper gegen VZV zu testen (obligat). Eine VZV-Impfung von antikörpernegativen Patienten ist vor Beginn der Behandlung zu erwägen. Eine Kontrolle des Impferfolgs mittels VZV-Ak-Titer ist insbesondere bei immunsuppressiv vorbehandelten Patienten vier bis sechs Wochen nach der Impfung empfohlen. Um die vollständige Wirkung der VZV-Impfung zu ermöglichen, sollte die Behandlung mit Alemtuzumab auf vier bis sechs Wochen nach der Impfung verschoben werden.

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Alemtuzumab sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Hier ist differenzialdiagnostisch insbesondere an Herpesviren, Listerien und andere opportunistische Keime zu denken. Da Infektionen mit dem humanen Papillomavirus (HPV) einschließlich Zervixdysplasie unter Alemtuzumab beschrieben wurden, ist bei weiblichen Patienten jährlich ein HPV-Screening einschließlich Zervixzytologie durchzuführen, insbesondere wenn keine HPV-Vakzinierung als Jugendliche erfolgt ist (obligat).

In den Zulassungsstudien traten Infektionen häufiger in der Alemtuzumab-Gruppe als bei Interferon-beta-behandelten Patienten auf. Sie waren überwiegend von leichtem bis mittlerem Schweregrad. Überwiegend kamen folgende Infektionen vor: Nasopharyngitis, Harnwegsinfektionen, Infektionen der oberen Atemwege, Sinusitis, oraler Herpes, Grippe und Bronchitis. Schwere Infektionen in der Alemtuzumab-Gruppe umfassten Appendizitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Herpes zoster und Zahninfektionen. Schwere Infektionen mit dem Varizella-Zoster-Virus, einschließlich primärer Varizella-Infektion (Windpocken) und Reaktivierung des Varizella-Zoster-Virus (Herpes zoster), traten häufiger bei Alemtuzumab-behandelten Patienten auf. Die Infektionen waren im Allgemeinen von typischer Dauer und bildeten sich nach konventioneller medizinischer Behandlung zurück. Nach Marktzulassung und 13.000 behandelten Patienten wurden bei insgesamt 16 Patienten Listerieninfektionen (Sepsis, Meningitis, Enzephalitis) mit z. T. tödlichem Ausgang beobachtet, die typischerweise in den ersten vier Wochen nach Alemtuzumab-Infusion auftraten (Häufigkeit ca. ~ 1:1.000). Da eine Infektion mit Listerien bei einigen dieser Patienten schon vor der Alemtuzumab-Gabe stattgefunden haben könnte, wird empfohlen, mit dem Verzicht auf rohes Fleisch, Fisch sowie nicht pasteurisierte Milchprodukte schon mindestens zwei Wochen vor der Alemtuzumab-Infusion zu beginnen und für zwei bis drei Monate nach der Infusion fortzuführen. Weiterhin sind einzelne Fälle von opportunistischen Infektionen (z.B. Norkadien) berichtet worden. 

Zytopenie

Die Ergebnisse des großen Blutbilds sollten genutzt werden, um die Patienten hinsichtlich selten auftretender Zytopenien zu überwachen. Beschrieben wurden in der Anwendung Neutropenien, hämolytische Anämien sowie Panzytopenien. Wenn das Vorliegen einer Zytopenie bestätigt wird, sollten umgehend entsprechende medizinische Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der Überweisung an einen Facharzt für Hämatologie.

Immunthrombozytopenische Purpura (ITP; akuter M. Werlhof)

Schwere Ereignisse von akuter ITP wurden bei etwa 1% der behandelten Patienten in kontrollierten klinischen Studien zu MS beobachtet. Sie traten im Allgemeinen 14 bis 36 Monate nach der ersten Exposition auf. Symptome einer ITP können teilweise oder vollständig folgende Symptome umfassen:
eine erhöhte Neigung zu blauen Flecken, Petechien, spontane Schleimhautblutungen (z.B. Epistaxis, Hämoptoe), stärkere oder unregelmäßige Menstruationsblutungen, Symptome der Blutungsanämie einschließlich hämodynamisch relevanter Komplikationen. Besondere Beachtung sollten Berichte erhalten, die eine schon nach wenigen Monaten auftretende Early-Onset-ITP beschrieben haben und das frühzeitige Monitoring der Thrombozytenzahl notwendig machen. Unterschieden werden muss davon eine unmittelbare unter der Infusion auftretende, aber vorübergehende und sich häufig selbstlimitierende Absenkung der Thrombozytenzahl, die meist nur an den unteren Normwert heranreicht.

Wenn eine (relative) Thrombozytopenie diagnostiziert wird, müssen umgehend entsprechende medizinische Maßnahmen eingeleitet werden, einschließlich der sofortigen Überweisung an einen Facharzt für Hämostaseologie oder Hämatologie. In den meisten Fällen haben die Patienten auf eine Erstlinienbehandlung mit Steroiden angesprochen.

Nephropathien

Nephropathien, einschließlich antiglomerulärer Basalmembranerkrankung (a-GBM), wurden bei 0,3% der Patienten in klinischen MS-Studien beobachtet und traten bis zu 39 Monate nach der letzten Verabreichung von Alemtuzumab auf. In klinischen Studien traten zwei Fälle von antiglomerulärer Basalmembranerkrankung auf. Beide Fälle waren schwer, wurden aber durch die klinische Kontrolle und Laborüberwachung früh erkannt, sodass sie nach Behandlung einen positiven Ausgang nahmen.

Die klinischen Merkmale einer Nephropathie können eine Erhöhung des Kreatinins im Blut, Hämaturie und / oder Proteinurie umfassen. Die antiglomeruläre Basalmembranerkrankung kann zu Nierenversagen führen, was bei zu spät einsetzender Behandlung zu Dialysepflicht und / oder Transplantation führt. Unbehandelt ist sie lebensbedrohlich.

Die Beobachtung klinisch bzw. laborchemisch signifikanter Veränderungen ausgehend von den Ausgangswerten beim Serum-Kreatinin, ungeklärte Hämaturie und / oder Proteinurie sollten unverzüglich im Hinblick auf Nephropathien weiter untersucht werden. Eine sofortige Überweisung an einen Facharzt für Nephrologie ist erforderlich (obligat).

Schilddrüsenerkrankungen

Autoimmune Schilddrüsenerkrankungen wurden bei etwa 35% der Alemtuzumab-behandelten Patienten in klinischen MS-Studien innerhalb der ersten 48 Monate beobachtet. Der Inzidenzgipfel lag dabei im dritten Jahr nach der ersten Alemtuzumab-Infusion. Bei Patienten mit anamnestischen Schilddrüsenerkrankungen war die Inzidenz von Schilddrüsenereignissen höher. Zu den beobachteten autoimmunen Schilddrüsenerkrankungen zählten Hyper- bzw. Hypothyreosen. Die meisten Ereignisse waren von leichtem bis mittlerem Schweregrad und wurden mit konventionellen Therapien behandelt. Einige Patienten benötigten jedoch einen operativen Eingriff. Die Fortsetzung der Behandlung mit Alemtuzumab nach Auftreten von Schilddrüsennebenwirkungen sollte in jedem einzelnen Fall unter Berücksichtigung des klinischen Zustands des Patienten und der erforderlichen Substitutions- bzw. chirurgischen Therapie erwogen werden.

In klinischen Studien gab der Anti-Thyreoperoxidase-(Anti-TPO-)Antikörper-Wert eines Patienten vor der Behandlung keinen Hinweis auf die Entwicklung von Schilddrüsennebenwirkungen. Etwa 80% der Patienten, die nach der Behandlung mit einem Schilddrüsenereignis vorstellig wurden, waren zu Studienbeginn Anti-TPO-Antikörper-negativ. Demzufolge können bei Patienten, ungeachtet ihres Anti-TPO-Antikörper-Werts vor der Behandlung, Schilddrüsennebenwirkungen auftreten, weswegen alle vorstehend beschriebenen Tests regelmäßig durchzuführen sind (obligat).

Sonstige Immunvermittelte Erkrankungen

Im April 2019 wurde über mehrere Fälle immunvermittelter Erkrankungen (einschließlich Autoimmunhepatitis und hämophagozytischer Lymphohistiozytose), einschließlich Todesfälle, nach Alemtuzumab Therapie berichtet. Die hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH) sollte bis zu vier Jahre nach der letzten Alemtuzumab Gabe als Diagnose in Betracht gezogen werden. Zeichen einer HLH können sein: Fieber, Splenomegalie und in den Laboruntersuchungen Zeichen der Hämophagozytose und Immunaktivierung (Diagnosekriterien der pädiatrischen HLH siehe hier: https://doi.org/10.1002/pbc.21039). Die Patienten sollten über die möglichen Symptome einer HLH aufgeklärt werden (obligat).

Kardiovaskuläre Erkrankungen

Im April 2019 wurde über mehrere Fälle kardiovaskulärer Ereignisse (wie Lungenblutung, Myokardinfarkt, ischämischer und hämorrhagischer Schlaganfall und Dissektionen der hirnversorgenden Arterien), einschließlich Todesfälle, berichtet. Diese und weitere Nebenwirkungen führten zu einer Sicherheitsbewertung durch die EMA, die noch andauert (Stand September 2019) und die die Anwendung von Alemtuzumab vorübergehend einschränkt. Vitalparameter im Sinne von Herzfrequenz und Blutdruck sollten vor und während der Alemtuzumab-Infusion überwacht werden. Bei Unregelmäßigkeiten sollte die Infusion ggf. unterbrochen werden und der Patient weiter untersucht werden, einschließlich EKG und ggf. kardiologischer Vorstellung. Die Patienten sollten über die Symptome von myokardialen Ischämien (z.B. thorakaler Schmerz) aufgeklärt werden (obligat)

Dauer der Therapie

Als Therapie werden zwei Behandlungsphasen über zwei Jahre empfohlen. Patienten werden über mindestens 48 Monate hinweg monatlich nach der letzten Alemtuzumab-Infusion nachbeobachtet. In den klinischen Studien musste bei 35 – 45% der Patienten mindestens eine weitere Alemtuzumab-Infusion in einem Beobachtungszeitraum von sechs Jahren aufgrund des Auftretens von klinischer und MRT-Krankheitsaktivität erfolgen.

Sonstiges

Alemtuzumab hat sehr nachhaltige Effekte auf das Immunsystem. Insbesondere die Sequenz vorangehender oder nachfolgender Therapien und potentielle Konsequenzen für Sicherheitsaspekte sind momentan weitgehend unbekannt, auch da solche Patienten aus den Zulassungsstudien häufig ausgeschlossen waren. Aus diesem Grund wird dringend empfohlen, alle Patienten mit Alemtuzumab im Rahmen angebotener Register zu dokumentieren (z.B. Immuntherapieregister REGIMS, Kontakt: regims@uni-muenster.de).

Patientenaufklärung

Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Alemtuzumab für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

WORKFLOW-TABELLE

VOR der Therapie
WÄHREND der Therapie
Erläuterung

Autoren

PD Dr. Gerd Meyer zu Hörste

Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

PD Dr. Tobias Ruck

Klinik für Neurologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf