NMOSD

Über NMOSD

Hintergrund

Die Neuromyelitis optica (NMO) und ihre limitierten oder abortiven Formen, zusammenfassend NMO-Spektrum-Erkrankungen (engl. NMO spectrum disorders, NMOSD) genannt, stellen wichtige Differentialdiagnosen der Multiplen Sklerose dar.

Historisch ist die NMO (früher auch Devic-Syndrom) lange Zeit als Subtyp der Multiplen Sklerose (MS) klassifiziert worden. Die Entdeckung eines spezifischen Immunglobulin G-Autoantikörpers (Aquaporin-4-Antikörper, AQP4-Ak, früher auch NMO-IgG) im Serum von NMO-Patienten im Jahr 2004 stützte die Annahme einer direkten Beteiligung des humoralen Immunsystems bei der Erkrankung und erlaubte eine Abgrenzung der NMO von der MS als eigenständige Krankheitsentität. AQP4-Ak sind pathogenetisch relevant und hochspezifisch. Die Erkrankung verläuft überwiegend in Schüben, selten auch monophasisch, während chronisch-progrediente Verläufe – im Gegensatz zur MS – nicht bekannt sind. Es wird unterschieden zwischen der AQP4-Ak positiven und AQP4-Ak negativen NMOSD. Unbehandelt ist die Schubfrequenz meist hoch (etwa 1 Schub / Jahr), insbesondere bei der AQP4-Ak positiven NMOSD, zwischen einzelnen Schüben können aber auch mehr als 25 Jahre liegen. In Einzelfällen kann die Abgrenzung einer NMO von einer MS sehr schwierig sein, mit entsprechenden Konsequenzen auch für therapeutische Entscheidungen. Da sich gezeigt hat, dass nicht nur die Sehnerven und das Rückenmark betroffen sein können, spricht man heute gemäß der aktuellen Diagnosekriterien (s.u.) von NMO-Spektrum-Erkrankungen. Zu anderen typischerweise betroffenen Bereichen des ZNS gehören insbesondere der Hirnstamm, dort auch die Area postrema, deren Beteiligung zu unstillbarem Schluckauf oder Übelkeit / Erbrechen führen kann, das Dienzephalon, gelegentlich mit symptomatischer Narkolepsie, und auch die Hemisphären, z.B. mit ausgeprägter Manifestation im Corpus callosum.

Bemerkenswert ist das Überwiegen des weiblichen Geschlechts, v.a. bei der AQP4-Ak-positiven NMOSD (bis zu 9:1 gegenüber 3:1 bei MS). Der Altersgipfel der Erstmanifestation ist in Deutschland mit 39 Jahren deutlich später als bei der MS, allerdings sind auch Fälle mit Erstmanifestation vom Kindes- bis ins hohe Erwachsenenalter beschrieben. Die NMOSD zeigt eine gegenüber der MS höhere Assoziation mit anderen Autoimmunerkrankungen und kann z.B. gemeinsam mit einer Myasthenia gravis oder Kollagenosen wie dem Lupus erythematodes auftreten.

Zur Erfassung epidemiologischer Daten der NMOSD-Patienten in Deutschland und zur Optimierung der Betreuung dieses seltenen Krankheitsbilds ist eine Kontaktaufnahme mit dem NEMOS-(Neuromyelitis optica Studiengruppe)Register wünschenswert (www.nemos-net.de). Kinder und Jugendliche mit NMOSD können im Rahmen der ESPED-(Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland) Studie zur Erfassung der Häufigkeit über die behandelnden Kinderkliniken gemeldet werden (Ansprechpartner für weitere Informationen unter https://www.unimedizin-mainz.de/esped/home/home.html ) und zusätzlich im NEMOS Junior Zentrum in der Jugendklinik Datteln erfasst werden.

1. Diagnose

Die Diagnose erfolgt anhand der aktuellen Kriterien des „International Panel for NMO Diagnosis“ (IPND) von 2015, die den AQP4-Ak-Status betonen. Die Diagnose einer NMOSD ist bei Nachweis von AQP4-Ak bereits dann möglich, wenn eines der folgenden klinischen Kardinalsyndrome im Rahmen eines akuten Schubs aufgetreten ist und andere Differentialdiagnosen ausgeschlossen wurden:

  • Opticusneuritis
  • Myelitis
  • Area-postrema-Syndrom
  • Hirnstammsyndrom
  • Symptomatische Narkolepsie oder dienzephales Syndrom (mit typischer dienzephaler MRT-Läsion)
  • Symptomatisches zerebrales Syndrom (mit für eine NMOSD typischer zerebraler MRT-Läsion)

Bei AQP4-Ak-negativen Patienten – oder bei unbekanntem AQP4-Ak-Status – müssen nach Ausschluss anderer Differentialdiagnosen mindestens zwei der genannten klinischen Kardinalsyndrome im Rahmen eines oder mehrerer akuter Schübe aufgetreten sein. Zusätzlich müssen folgende Kriterien erfüllt sein:

  1. Bei mindestens einem der Kardinalsyndrome muss es sich um eine Optikusneuritis, eine Myelitis oder ein Area-postrema-Syndrom handeln
  2. Es muss sich um mindestens zwei unterschiedliche Kardinalsyndrome handeln (räumliche Dissemination).
  3. Je nach Klinik müssen die folgenden, unterstützenden MRT-Kriterien erfüllt sein:
Opticusneuritisa.
Kraniale MRT mit Normalbefund oder nur unspezifischen Marklagerläsionen

oder

b.
MRT der Sehnerven mit entweder T2-Hyperintensität oder KM-Anreicherung, jeweils mindestens die Hälfte der Länge des N. opticus einnehmend oder das Chiasma betreffend
Myelitisa.
Spinale MRT mit intramedullärer Läsion, die sich über mindestens drei Segmente erstreckt (engl. longitudinally extensive transverse myelitis, LETM)

oder

b.
Fokale Rückenmarksatrophie, die sich über mindestens drei Segmente erstreckt
Area-postrema-SyndromNachweis einer Läsion in der dorsalen Medulla oblongata (Area postrema)
HirnstammsyndromNachweis einer periependymalen Hirnstammläsion
Dienzephales
Syndrom oder
Narkolepsie
Läsionen mit Beteiligung des Hypothalamus, Thalamus, oder periependymaler Areale des dritten Ventrikels
Zerebrales
Syndrom
Große, konfluierende, einseitige oder beidseitige Läsionen, subkortikal oder im Marklager gelegen; langstreckige (mindestens die Hälfte des Corpus callosum umfassende), diffuse, heterogene oder ödematöse Corpus-callosum-Läsionen; langstreckige Läsionen entlang des Kortikospinaltrakts – ein oder beidseitig – unter Beteiligung der Capsula interna und Kleinhirnschenkel; ausgedehnte periependymale Hirnläsionen, häufig mit Schrankenstörung

Bei Diagnose einer AQP4-Ak-negativen NMOSD sollten die Anti-MOGAntikörper (Anti-MOG-Ak) bestimmt werden, da diese mit einer ähnlichen klinischen Manifestation einhergehen können (siehe unten).

Die Diagnose einer AQP4-Ak-negativen NMOSD stellt eine besondere Herausforderung dar und erfordert eine sorgfältige differentialdiagnostische Einordnung. Patienten mit AQP4-IgG-negativer NMOSD sollten auf MOG-IgG untersucht werden.

1.1 Verdacht auf NMOSD || Vorgehen

Bei Patienten, die sich mit einer isolierten – insbesondere bilateralen – Opticusneuritis, einer langstreckigen Myelonläsion, einem Area-postrema-Syndrom, ungewöhnlichen mittelliniennahen, ventrikelnahen oder tumor-ähnlichen Läsionen oder ungewöhnlichen demyelinisierenden Ereignissen präsentieren und die schlecht auf eine Steroid-Akuttherapie ansprechen, sollte anhand der o.g. Kriterien die Diagnose einer NMOSD geprüft werden. Die differentialdiagnostische Aufarbeitung folgt denselben Grundsätzen wie bei der Initialdiagnostik der MS. In beiden Fällen ist der Ausschluss alternativer Diagnosen wesentlich.

Folgende obligate (Labor-)Untersuchungen sind bei der Ersteinordnung zu empfehlen:

  • Differenzialblutbild
  • Klinische Chemie mit CRP, Leber- und Nierenwerten, Glucose
  • AQP4-Ak (zellbasierter Assay obligat)
  • MOG-Ak bei fehlendem Nachweis von AQP4-Ak (zellbasierter Assay obligat), bei unklarer klinischer Zuordnung (siehe Abschnitt 1.3) Bestätigung mittels eines zweiten unabhängigen Assays obligat
  • ANA Screening, bei positivem Ergebnis Titrierung und weiterführende Differenzierung (ENA, dsDNS). Bei klinischen Hinweisen für eine rheumatologische Erkrankung zusätzlich ACPA, z.B. anti-CCP
  • Vitamin-B12-Spiegel

Bei fehlendem Nachweis von AQP4- und / oder MOGAntikörpern und weiterem klinischem Verdacht einer NMOSD empfehlen sich die wiederholte Testung im Verlauf und der Gebrauch unterschiedlicher Testverfahren oder Testlabore. Zellbasierte Testsysteme sind gegenüber Immunpräzipitations- und ELISA-Verfahren grundsätzlich zu bevorzugen.

Diese können durch folgende fakultative Untersuchungen ergänzt werden:

  • Anti-Phospholipid-Antikörper, Lupusantikoagulans, β2-Mikroglobulin
  • HIV- und HTLV-1-Serologie
  • Borrelia-burgdorferi- und Treponema-pallidum-Serologie
  • Überlangkettige Fettsäuren
  • Holotranscobalamin, Methylmalonsäure
  • Paraneoplastische Antikörper und Anti-NMDA-Rezeptor-Antikörper
  • Kupfer, Zink
  • Manuelles Blutbild und Charakterisierung der Lymphozyten- Subpopulationen (bei DD Lymphom)
  • Eiweiß-Elektrophorese, Immunfixation im Serum
  • Röntgen-Thorax (mit Frage nach bihilärer Lymphadenopathie), ACE, löslicher IL-2-Rezeptor, FDG-PET-Untersuchung mit der Frage hypermetaboler Lymphknoten (bei DD Neurosarkoidose) und/oder Tumorerkrankung (ggf. auch Dünnschicht-CT wenn FDG-PET nicht zur Verfügung)
  • Ggf. erweiterte Tumorsuche, insbesondere bei V.a. lymphoproliferative Erkrankung
  • Lipidstatus, HbA1c
  • Bei Hinweisen für eine zusätzliche Erkrankung aus dem rheumatologischen Formenkreis sollten eine weitere Einordnung und interdisziplinäre Zusammenarbeit mit einem Rheumatologen erfolgen

Eine Liquordiagnostik ist obligat und sollte folgende Parameter umfassen:

  • Zytologie: Zellzahl und -differenzierung
  • Proteinanalytik (in synchron abgenommenen Liquor-Serum-Proben): Gesamtprotein, Albuminquotient, IgG/IgA/IgM-Quotienten, IgG-Index, oligoklonale Banden, MRZ-Reaktion

Im Gegensatz zur MS gelingt bei der NMOSD der Nachweis von OKB im Liquor in nur 15 – 30% (und hier meist transient) und die MRZ-Reaktion (Antikörperindizes gegen Masern, Röteln, Zoster) ist nur sehr selten positiv. In der Liquorzytologie finden sich insbesondere im Schub auch Granulozyten und die Pleozytose kann stärker als bei der MS ausgeprägt sein (mit Zellzahlen > 50/μl).

Die initiale Bildgebung sollte neben der kranialen MRT mit N.-opticus-Darstellung auch eine MRT der gesamten spinalen Achse umfassen. Die Untersuchungen sollten initial mit Kontrastmittel durchgeführt werden.

Die kraniale MRT von NMOSD im Erwachsenenalter ist bei vielen Patienten initial unauffällig. Wenn Auffälligkeiten zu sehen sind, dann zeigen die Läsionen oft ein anderes Verteilungsmuster als bei der MS. Läsionen werden vor allem an Stellen gefunden, an denen auch histologisch die höchste AQP4-Expression nachgewiesen werden kann, d.h. vor allem in den zirkumventrikulären Regionen. Die MRT-Befunde bei Kindern mit NMOSD können deutlich abweichen.

Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das Kompetenznetz Multiple Sklerose empfiehlt, gadoliniumhaltige makrozyklische Kontrastmittel einzusetzen. Lineare gadoliniumhaltige Kontrastmittel sind jedoch zu vermeiden.

1.2 AQP4-Antikörper || Bestimmung

AQP4-Ak werden im Serum bestimmt, die Untersuchung im Liquor bringt in der Regel keinen diagnostischen Zugewinn. Die Proben sollen nach Möglichkeit vor dem Beginn einer immunrelevanten Therapie (inklusive Kortikosteroide) gewonnen werden. Derzeit stehen mehrere Verfahren zum Nachweis von AQP4-Ak im Serum zur Verfügung. Es werden gewebebasierte, zellbasierte und proteinbasierte Verfahren unterschieden, wobei zellbasierte Verfahren als Goldstandard gelten. Dabei liegt die Sensitivität der verfügbaren serologischen Tests zwischen 60 und 90%. Die Spezifität wird mit 91 bis nahezu 100% angegeben. Bei Patienten mit begründetem Verdacht auf das Vorliegen einer NMOSD, aber initial negativem Befund, sollte eine erneute Bestimmung mit einem alternativen Test erfolgen. Ebenso kann eine erneute Testung im Verlauf der Erkrankung bei initial AQP4-Ak-negativen Patienten im erneuten Schub oder im (therapiefreien) Intervall sinnvoll sein. Eine Korrelation von AQP4-Ak-Serumtitern und Krankheitsaktivität wurde wiederholt gezeigt; aus methodischen Gründen kommt dem Langzeitmonitoring bislang jedoch keine klinische Bedeutung im Rahmen der Schubprädiktion oder des Therapiemonitorings zu. Auch bei stabilem klinischem Erkrankungsverlauf unter immunsuppressiver Therapie bleiben die Antikörper oft nachweisbar. Nach Plasmapherese (sowie seltener unter B-Zell-depletierender-Therapie) können die Antikörperkonzentrationen im Serum vorübergehend unter die Nachweisgrenze abfallen.

1.3 MOG-AD || MOG-Antikörper-assoziierte Enzephalomyelitis

Bei AQP4-Ak-negativer NMOSD muss auch an Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG)-Ak-assoziierte Erkrankungen (MOG-EM = MOG Enzephalomyelitis oder auch MOG-AD = MOG antibody-associated autoimmune disorders) gedacht werden. Diese werden inzwischen als eigenständige Krankheitsentität angesehen und von der NMOSD und auch der MS abgegrenzt. In mehreren Fallserien konnten bei Patienten mit rezidivierender Opticusneuritis (rON), aber auch bei LETM, MOGAk nachgewiesen werden. Zwischenzeitlich hat sich das Spektrum der möglichen MOG-Ak-assoziierten ZNS-Manifestationen deutlich erweitert, und es wurden Fälle mit Hirnstammsyndromen, zerebralen Läsionen (u.a. auch tumorähnliche Läsionen), kortikalen Läsionen (mit epileptischen Anfällen als einzige klinische Manifestation, u.a. autoimmune Enzephalitiden), aber auch Fälle mit kurzstreckiger Myelitis und MS-ähnliche Fälle beschrieben. Im Vergleich zur AQP4-Ak positiven NMOSD sind die Myelonläsionen häufiger im thorakolumbalen Bereich lokalisiert. Der Verlauf ist wie bei den AQP4-Ak-Erkrankungen meist schubförmig, kann aber auch monophasisch verlaufen.

Auch bei den MOG-Ak assoziierten Erkrankungen sind die OKB im Liquor nur bei einem sehr geringen Teil der Patienten nachweisbar (10 – 20%, oft transient) und die MRZ-Reaktion ist in der Regel negativ (eine positive MRZ-Reaktion gilt als ‚Red Flag‘ und sollte immer zu einer Überprüfung des positiven MOG-Ak-Befunds, idealerweise mittels eines zweiten, methodisch abweichenden zellbasierten Assays, Anlass geben). In der Liquorzytologie können analog wie bei der klassischen NMOSD auch Granulozyten nachweisbar sein und die Pleozytose kann stärker als bei der MS ausgeprägt sein (Zellzahlen >50/μl in ca. 20% und >100/μl in ca. 10%). Die Bestimmung der MOG-Ak muss obligat mittels eines zellbasierten Assays (Zielantigen: humanes Voll-Längen-MOG-Protein) erfolgen und bei unklarem Ergebnis bzw. anhaltendem Verdacht ggf. wiederholt und validiert werden. Früher eingesetzte peptidbasierte ELISA-, RIA- und Western-Blot-Tests gelten als obsolet. Internationale Konsensus-Empfehlungen zur MOG-Ak-Testung sowie zur Diagnose der MOG-AK-assoziierten Enzephalomyelitis wurden kürzlich veröffentlicht (frei abrufbar unter https://rdcu.be/NotH).

Bisherige Fallserien haben gezeigt, dass MOG-Ak-assoziierte Erkrankungsschübe auf hochdosierte Steroidgaben und bei nicht ausreichender Besserung auf eine Plasmapherese bzw. Immunadsorption ansprechen. Erfahrungsgemäß sind die Schubsymptome deutlich steroidabhängig, häufiger als bei MS und bei AQP4-Ak-positiver NMOSD, weshalb sich nach einem Hochdosissteroidpuls eine (ggf. prolongierte) orale Ausschleichphase anbietet. Zum Einsatz einer frühzeitigen Plasmapherese analog zur klassischen AQP4-Ak-positiven NMOSD liegen keine ausreichenden Daten vor. Auch zur Langzeittherapie der MOG-Ak-assoziierten Erkrankungen liegen bislang nur einige retrospektive Fallserien oder Kohorten mit geringen Fallzahlen vor. Diese lassen vermuten, dass die bei der AQP4-positiven NMOSD eingesetzten immunsuppressiven Therapien (v.a. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Rituximab) wirksam zur Stabilisierung der Erkrankung und Verhinderung weiterer Erkrankungsschübe sein können. Zu beachten ist die ausgeprägte Steroidabhängigkeit bezüglich erneuter Schubaktivität, so dass generell bis zum Wirkeintritt einer immunsuppressiven Dauertherapie eine überlappende orale Steroidtherapie empfohlen wird. Für Rituximab sind günstige Effekte, teilweise aber auch nicht ausreichende Therapieeffekte beschrieben, im Gegensatz zu der hohen Wirksamkeit bei AQP4-Ak-positiver NMOSD. Zudem gibt es Berichte, dass auch bei den Therapie-refraktären MOG-Ak-assoziierten Erkrankungen eine anti-IL-6 Rezeptor gerichtete Therapie mit Tocilizumab positive Effekte zeigt und zum Einsatz kommen kann.

2. Therapie

Die Immuntherapie und die Schubtherapie bei der NMOSD sind beide von wesentlicher Bedeutung, da sich rasch Behinderung durch schlechte Rückbildung der Schübe aufbauen kann. Somit sind eine intensive Schubtherapie und die Prävention neuer Schubereignisse gleichermaßen wichtig. Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung standen bis 2019 keine zugelassenen Therapien zur Behandlung der NMOSD zur Verfügung. Im August 2019 wurde Eculizumab als erste Therapie der schubförmigen, AQP4-Ak positiven NMOSD von der EMA zugelassen. 2021 wurde zudem Satralizumab für die Therapie der AQP4-Ak positiven NMOSD zugelassen. Außerdem liegen seit 2019 auch positive Ergebnisse für Inebilizumab (MEDI-551, neuer anti-CD19 / B-Zell-depletierender Antikörper) von einer randomisierten, Placebo-kontrollierten Zulassungsstudie vor. Inebilizumab ist inzwischen in den USA und Japan ebenfalls zur Behandlung der AQP4-Ak positiven NMOSD zugelassen. Die Einschlusskriterien für die Studien waren z.T. unterschiedlich bezüglich Antikörperstatus, Vortherapien und Alter sowie Anzahl der Schübe vor Studieneinschluss. Die Ergebnisse aller Studien zeigen eine gute Wirksamkeit dieser Therapieprinzipien, vor allem bei der AQP4-Ak-positiven NMOSD. Die aktuellen Empfehlungen zur Behandlung der NMOSD basieren zum Einen auf den Ergebnissen der bisherigen Zulassungsstudien und zum Anderen auf einzelnen kontrollierten Studien, sowie retrospektiven und prospektiven Fallserien, auf Kohortenanalysen aus nicht-randomisierten Studien sowie auf Expertenerfahrung.

2.1 Akuter Schub || Behandlung

Grundsätzlich lehnen sich die Prinzipien der Schubtherapie bei der NMOSD an die Schubtherapie der MS an. Wir verweisen insbesondere zu möglichen Nebenwirkungen und Monitoring zusätzlich auf das Kapitel zur Schubtherapie der MS in diesem Handbuch. Dennoch gibt es einige Besonderheiten, die bei der Schubtherapie der NMOSD zu beachten sind. NMOSD-Schübe sind häufig schwer und zeigen trotz intensivierter Schubtherapie eine schlechte Rückbildungstendenz. Nur jeder zweite bis fünfte NMOSD-Schub zeigt eine komplette Remission. Besonders schlecht bilden sich bilaterale Opticusneuritiden und Myelitiden zurück. Die Behandlung eines NMOSD-Schubs sollte daher so früh wie möglich begonnen werden.

Die Initialtherapie besteht aus einer intravenösen Behandlung mit hochdosierten Steroiden, z.B. an fünf aufeinanderfolgenden Tagen je 1 g Methylprednisolon / Tag i.v. unter Magenschutz und Thromboseprophylaxe. Aufgrund der Schwere der Erkrankung mit hohem Rezidivrisiko sollte eine orale Ausschleichphase mit Steroiden insbesondere bei gleichzeitiger Einleitung einer Immuntherapie bis zu deren Wirkungseintritt erfolgen. Während der Gabe von oralen Steroiden über einen längeren Zeitraum (mindestens vier Wochen) sollten regelmäßige Kontrollen des Blutzuckers, der Leberwerte, der Elektrolyte und des Blutdrucks und der Elektrolyte erfolgen, auf entsprechende Nebenwirkungen (siehe Schubtherapie) geachtet sowie ggf. eine Osteoporoseprophylaxe eingeleitet werden.

Bei bekannt gutem Ansprechen auf eine Plasmapherese / Immunadsorption bzw. schlechtem Ansprechen auf Hochdosis-Steroidtherapie sollte die Apheresetherapie als Ersttherapie eines schweren Erkrankungsschubes gewählt werden, insbesondere bei bekannter AQP4-Ak-Seropositivität. Bisher gibt es keine Hinweise, die eine eindeutige Überlegenheit einer der beiden Verfahren belegt. Bei Durchführung einer Immunadsorption ist ggf. die Kostenübernahme durch die Krankenkasse vorher zu bedenken. Da die Wahrscheinlichkeit einer Komplettremission unter Apheresetherapie mit zunehmender Dauer zwischen Schub- und Therapiebeginn abnimmt, sollte eine Plasmapherese oder Immunadsorption so rasch wie möglich begonnen werden. Bereits wenige Tage können hier entscheidend sein. Der frühzeitige Beginn einer Apheresetherapie ist insbesondere bei der Myelitis mit einem besseren klinischen Ansprechen assoziiert. Auch für AQP4-negative NMOSD-Patienten wird ein gutes Ansprechen auf die Apheresetherapie beobachtet.

Bei nicht ausreichender Besserung oder Verschlechterung der neurologischen Symptomatik nach der Initialbehandlung mit Steroiden oder einer Apharesetherapie sollte rasch eine Eskalation der Schubtherapie erfolgen, um bleibende Defizite zu minimieren. Bei vorangegangener Steroidtherapie wird eine Plasmapherese bzw. eine Immunadsorption (fünf bis sieben Austausche) ohne Therapiepause empfohlen. Auch bei initialer Apheresetherapie kann ein erneuter Zyklus Plasmapherese / Immunadsorption (fünf bis sieben Austausche) erwogen werden und ggfs. der frühzeitige Beginn einer hochaktiven immunsuppressiven Therapie oder eine zusätzlich überlappende hochdosierte Steroidtherapie.

Bei bekannt gutem Ansprechen auf eine Plasmapherese / Immunadsorption bzw. schlechtem Ansprechen auf eine Hochdosis- Steroidtherapie bei früheren Erkrankungsschüben, sollte die Apheresetherapie auch als möglichst frühe Ersttherapie eines schweren Erkrankungsschubes erwogen werden. Dies gilt insbesondere für die Myelitiden.

In der Praxis hat sich bei NMOSD-Schüben, ungeachtet des AQP4-Ak- Serostatus, die möglichst rasche Eskalation der Schubtherapie bewährt. Dies weicht vom Vorgehen bei MS-Schüben ab, die oft eine bessere Remission unter Steroiden zeigen und daher erst nach einer Wartezeit ggf. erneut behandelt werden müssen.

2.2 Intervalltherapie

Bei der NMOSD baut sich die langfristige Behinderung durch die schlechte Remission der Schübe auf, eindeutig progrediente klinische Verläufe sind bisher nicht beschrieben. Daher kommt der Prävention von Schüben und somit der langfristigen Immuntherapie ein besonderer Stellenwert zu. In den bisherigen Zulassungsstudien wurden entweder keine oder wenige AQP4-Ak negative Patienten eingeschlossen und die Effekte waren nicht ausreichend, so dass bislang nur Medikamente für die AQP4-Ak positive NMOSD zugelassen wurden. Daher muss in Zukunft besonders auf die Differenzierung einer AQP4-Ak positiven und AQP4-Ak negativen NMOSD geachtet werden. Für die AQP4-Ak negative NMOSD stehen weiterhin keine zugelassenen Therapien zur Verfügung. Grundsätzliche Ansatzpunkte der Immuntherapie sind Inhibitoren des Komplementsystems, B-Zell-depletierende Therapien, Inhibitoren des Interleukin-6-Systems und allgemein immunsuppressive Strategien. Eculizumab (Soliris®), ein Komplementinhibitor, wurde 2019 in Deutschland als erste Therapie zur Behandlung der AQP4-Ak positiven NMOSD mit schubförmigem Krankheitsverlauf zugelassen. Außerhalb von Studien gibt es seit vielen Jahren klinische Erfahrungen mit der B-Zell depletierenden Therapie mit Rituximab sowie seit einigen Jahren mit dem Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab. Für beide Medikamente liegen positive Ergebnisse von kleinen, aber randomisierten-kontrollierten Studien aus 2020 vor. In der Plazebo-kontrollierten Studie mit Rituximab wurden nur AQP4-Ak positive NMOSD Patienten eingeschlossen, und in der Studie mit Tocilizumab wurden überwiegend AQP4-Ak positive NMOSD Patienten eingeschlossen, und die Wirkung mit einer immunsuppressiven Azathioprin-Therapie verglichen. Beide Studien hatten allerdings nicht den Rang einer formalen Zulassungsstudie. Im Juni 2021 wurde aufgrund positiver Ergebnisse zweier Zulassungsstudien Satralizumab (ein Antikörper gegen den IL-6 Rezeptor) als Weiterentwicklung von Tocilizumab für die Therapie der AQP4-Ak-positiven NMOSD zugelassen.

Da es sich bei den bisher (d.h. vor Zulassung von Eculizumab und Satralizumab) empfohlenen Therapien um einen off-label Gebrauch handelt und wie alle Therapien auch Immuntherapien mit Risiken einhergehen, sollte vor Einleitung einer Behandlung ein ausführliches und dokumentiertes Aufklärungsgespräch erfolgen und die Patientin / der Patient über potentielle Nebenwirkungen (u.a. allergische Reaktion, schwere Infektionen, progressive multifokale Leukenzephalopathie [PML]) umfangreich informiert werden. Beim Einsatz von off-label Therapien soll der Patient darüber aufgeklärt und dies dokumentiert werden bzw. ein schriftliches Einverständnis des Patienten vorliegen. Vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie gilt es, aktive oder chronische Infektionen zu erfassen (u.a. HIV, Hepatitiden, Tuberkulose). Ebenso ist es obligat, den aktuellen Impfstatus zu ermitteln und über die entsprechenden Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) aufzuklären (siehe Empfehlungen zu Impfungen bei immunsupprimierten Patienten) bzw. Medikamenten-spezifische Aspekte zu Impfungen zu berücksichtigen (z.B. Eculizumab). Die Empfehlungen der STIKO müssen unter individuellen Nutzen-Risiko-Betrachtungen umgesetzt werden, zu einer Verzögerung der Therapie durch Impfungen sollte es jedoch bei aktiver Erkrankung nicht kommen. Grundsätzlich ist bei Komplement-vermittelten Erkrankungen wie der AQP4-Ak seropositiven NMOSD damit zu rechnen, dass im Rahmen einer Impfung das Komplementsystem aktiviert wird, daher ist auf klinische Zeichen erhöhter Krankheitsaktivität zu achten.

Der häufig schwere Verlauf der NMOSD rechtfertigt bei sicherer Diagnose die rasche Einleitung einer Immuntherapie bereits nach dem ersten Erkrankungsschub, insbesondere bei AQP4-Ak positiver NMOSD. First-Line-Therapie, insbesondere nach einem ersten schweren Schub (mit deutlicher Beeinträchtigung oder inkompletter Remission trotz Schubtherapie), ist weiterhin Rituximab (off-label). Zudem steht seit 2021 Satralizumab für die Behandlung der AQP-4-Ak positiven NMOSD ab dem ersten Schub zur Verfügung, als Monotherapie oder Kombinationstherapie, und auch für Kinder ab einem Alter von 12 Jahren. Eculizumab kann seit 2019 für die AQP4-AK positive NMOSD mit Schüben (d.h., ab dem zweiten Schub) eingesetzt werden. Weitere Empfehlungen zu den jeweiligen Therapien siehe einzelne Kapitel. Bislang wurde nicht ausreichend in vergleichenden prospektiven Studien untersucht, ob eine der Antikörper-Therapien – eine B-Zell-Depletion, eine anti-IL-6 gerichtete oder eine Komplement-blockierende Therapie – in ihrer Wirksamkeit überlegen ist. Allerdings ergeben sich Hinweise aus verschiedenen Studien, dass diese an der Krankheitspathogenese ausgerichteten Ansätze wirksamer sind als klassische Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin, MMF). Einzelne offene Vergleichsstudien zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit von Azathioprin und MMF. Grundsätzlich sollte bei stabil eingestellten Patienten und guter Verträglichkeit kein Therapiewechsel erfolgen. Bei allen Therapien sollte für den Therapiebeginn eine überlappende, gegen Ende ausschleichende Therapie mit oralen Steroiden erfolgen, um weitere Schübe in der Anfangszeit zu verhindern.

Für die AQP4-Ak negative NMOSD gibt es weiterhin keine zugelassene Therapie und hier kommen sowohl klassische Immunsuppressiva (Azathioprin, MMF) aber auch – bei schwerem ersten Schub – Rituximab zum Einsatz.

Falls unter der initialen Immuntherapie Schübe auftreten, ist ein Wechsel auf ein anderes Therapieprinzip vorstellbar. In der Praxis betrifft das v.a. die nach dem ersten Schub häufig begonnene Therapie mit Rituximab oder – nun nach Zulassung – Satralizumab (bzw. Tocilizumab): hier bietet sich ein Wechsel auf Eculizumab an. Aber auch andere Wechsel sind möglich z.B. von Rituximab auf Satralizumab (bzw. Tocilizumab). Zudem sind bei anhaltender Schubaktivität oder auch aufgrund von Komorbiditäten Kombinationstherapien mit Eculizumab, Rituximab oder Satralizumab / Tocilizumab und einem Immunsuppressivum (u.a. mit niedrigdosierten oralen Steroiden, Azathioprin, MMF oder Methotrexat) möglich. In Einzelfällen bei sehr schweren Verläufen kann auch ergänzend eine intermittierende Plasmapherese oder Immunadsorption erfolgen, wobei hier das Auswaschen / Entfernen zuvor gegebener therapeutischer Antikörper durch die Apharesetherapie beachtet werden muss. Aufgrund der begrenzten Datenlage können keine eindeutigen Empfehlungen zu Therapiesequenzen und Dosierungen ausgesprochen werden. Prinzipiell richtet sich die Wahl des Medikamentes neben dem AQP4-Ak Status nach der Ausprägung der klinischen und kernspintomographischen Befunde sowie dem Zeitpunkt der therapeutischen Wirkung und soll Begleiterkrankungen, Verträglichkeits- und Nebenwirkungsprofil, Alter des Patienten, Umsetzbarkeit der Therapie im Alltag, und Familienplanung berücksichtigen.

Die Dauer der Immuntherapie richtet sich nach Wirksamkeit und Verträglichkeit. An sich ist eine dauerhafte Behandlung vorgesehen, und bislang gibt es kaum Erfahrungen zum Beenden einer Immuntherapie bei langjährig stabilem Verlauf einer NMOSD unter Behandlung. In Einzelfällen wurde über eine Rückkehr der Krankheitsaktivität nach Beenden von Eculizumab und Tocilizumab sowie bei Wiederauftreten von B-Zellen im peripheren Blut nach Rituximab berichtet. Hinsichtlich Diagnostik vor Beginn der Therapie, Wartezeiten und Monitoring dieser seltenen Therapien sollte in jedem Fall eine Vorstellung in einem für NMOSD spezialisierten Zentrum erfolgen.

Da die NMOSD mit einem hohen Risiko für weitere Erkrankungsschübe mit häufig inkompletter Remission einhergeht, ist insbesondere bei der AQP4-Ak positiven NMOSD der möglichst rasche Beginn einer Immuntherapie zu empfehlen.

Es hat sich gezeigt, dass viele der für MS eingesetzten Intervalltherapien unwirksam für NMOSD sind oder sogar den Krankheitsverlauf verschlechtern können. Entsprechend ungünstige Erfahrungen für Verschlechterung bzw. fehlende Wirksamkeit existieren bislang für Interferon-beta, Glatirameracetat, Fingolimod, Natalizumab und Alemtuzumab. Daher sind diese Präparate bei NMOSD nicht zu empfehlen. Bei Patienten, bei denen der Verdacht auf eine NMOSD besteht, diese aber nicht eindeutig von einer MS abgegrenzt werden kann (AQP-4-Ak-negativ), sollten diese MS-Medikamente ebenfalls nicht zum Einsatz kommen.

Nachdem Eculizumab und Satralizumab für die Therapie der AQP4-Ak positiven NMOSD zugelassen wurden, aber auch Rituximab, Azathioprin, MMF und Tocilizumab derzeit weiterhin mögliche Therapieoptionen der NMOSD darstellen, soll im Folgenden hinsichtlich praktischer Aspekte auf diese Medikamente detaillierter eingegangen werden.

Autoren

Prof. Dr. Orhan Aktas

Klinik für Neurologie, Universitätsklinikum, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

Prof. Dr. Ingo Kleiter

Marianne-Strauß-Klinik, Behandlungszentrum Kempfenhausen für Multiple Sklerose Kranke gGmbH, Berg

Prof. Dr. Tania Kümpfel

Institut für Klinische Neuroimmunologie, LMU-Klinikum, München

Prof. Dr. Corinna Trebst

Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover