Über NMOSD

2.1 Behandlung des akuten Erkrankungsschubes

Grundsätzlich lehnen sich die Prinzipien der Schubtherapie bei der NMOSD an die Schubtherapie der MS an. Wir verweisen insbesondere zu möglichen Nebenwirkungen und Monitoring zusätzlich auf das Kapitel zur Schubtherapie der MS in diesem Handbuch. Dennoch gibt es einige Besonderheiten, die bei der Schubtherapie der NMOSD zu beachten sind. NMOSD-Schübe sind häufig schwer und zeigen trotz intensivierter Schubtherapie eine schlechte Rückbildungstendenz. Nur jeder zweite bis fünfte NMOSD-Schub zeigt eine komplette Remission. Besonders schlecht bilden sich bilaterale Optikusneuritiden und Myelitiden zurück. Die Behandlung eines NMOSD-Schubs sollte daher so früh wie möglich begonnen werden.

Die Initialtherapie besteht aus einer intravenösen Behandlung mit hochdosierten Steroiden, z.B. an fünf aufeinanderfolgenden Tagen je 1 g Methylprednisolon / Tag i.v. unter Magenschutz und Thromboseprophylaxe. Aufgrund der Schwere der Erkrankung mit hohem Rezidivrisiko sollte eine orale Ausschleichphase mit Steroiden insbesondere bei gleichzeitiger Einleitung einer Immuntherapie bis zu deren Wirkungseintritt erfolgen. Während der Gabe von oralen Steroiden über einen längeren Zeitraum (mindestens vier Wochen) sollten regelmäßige Kontrollen des Blutzuckers, der Leberwerte, der Elektrolyte und des Blutdrucks und der Elektrolyte erfolgen, auf entsprechende Nebenwirkungen (siehe Schubtherapie) geachtet sowie ggf. eine Osteoporoseprophylaxe eingeleitet werden.

Bei bekannt gutem Ansprechen auf eine Plasmapherese / Immunadsorption bzw. schlechtem Ansprechen auf Hochdosis-Steroidtherapie sollte die Apheresetherapie als Ersttherapie eines schweren Erkrankungsschubes gewählt werden, insbesondere bei bekannter AQP4-Ak-Seropositivität. Bisher gibt es keine Hinweise, die eine eindeutige Überlegenheit eines der beiden Verfahren belegt. Bei Durchführung einer Immunadsorption ist ggf. die Kostenübernahme durch die Krankenkasse vorher zu bedenken. Da die Wahrscheinlichkeit einer Komplettremission unter Apheresetherapie mit zunehmender Dauer zwischen Schub- und Therapiebeginn abnimmt, sollte eine Plasmapherese oder Immunadsorption so rasch wie möglich begonnen werden und ggf. bereits während der initialen Steroidtherapie (insbesondere bei Verschlechterung) in die Wege geleitet und parallel durchgeführt werden. Bereits wenige Tage können hier entscheidend sein. Der frühzeitige Beginn einer Apheresetherapie ist insbesondere bei der Myelitis mit einem besseren klinischen Ansprechen assoziiert. Auch für AQP4-Ak-negative NMOSD-Patienten wird ein gutes Ansprechen auf die Apheresetherapie beobachtet.

Bei nicht ausreichender Besserung oder Verschlechterung der neurologischen Symptomatik nach der Initialbehandlung mit Steroiden oder einer Apheresetherapie sollte rasch und ohne Pause (ggf. auch überlappend) eine Eskalation der Schubtherapie erfolgen, um bleibende Defizite zu minimieren. Bei vorangegangener Steroidtherapie wird eine Plasmapherese bzw. eine Immunadsorption (fünf bis sieben Austausche) empfohlen. Auch bei initialer Apheresetherapie kann ein erneuter Zyklus Plasmapherese / Immunadsorption (fünf bis sieben Austausche) erwogen werden und ggfs. der frühzeitige Beginn einer hochaktiven immunsuppressiven Therapie oder eine zusätzlich überlappende hochdosierte Steroidtherapie.

In der Praxis hat sich bei NMOSD-Schüben, ungeachtet des AQP4-Ak- Serostatus, die möglichst rasche Eskalation der Schubtherapie bewährt. Dies weicht vom Vorgehen bei MS-Schüben ab, die oft eine bessere Remission unter Steroiden zeigen und daher erst nach einer Wartezeit ggf. erneut behandelt werden müssen.

2.2 Intervalltherapie der NMOSD

Bei der NMOSD baut sich die langfristige Behinderung durch die schlechte Remission der Schübe auf, eindeutig progrediente klinische Verläufe sind bisher nicht beschrieben. Daher kommt der Prävention von Schüben und somit der langfristigen Immuntherapie ein besonderer Stellenwert zu. In den bisherigen Zulassungsstudien wurden entweder keine oder nur wenige AQP4-Ak-negative Patienten eingeschlossen und die Effekte waren nicht ausreichend, so dass bislang nur Medikamente für die AQP4-Ak-positive NMOSD zugelassen wurden. Daher muss besonders auf die Differenzierung einer AQP4-Ak-positiven und AQP4-Ak-negativen NMOSD geachtet werden. Für die AQP4-Ak-negative NMOSD stehen weiterhin keine zugelassenen Therapien zur Verfügung. Grundsätzliche Ansatzpunkte der Immuntherapie sind Inhibitoren des Komplementsystems, B-Zell-depletierende Therapien, Inhibitoren des Interleukin-6-Systems und allgemein immunsuppressive Strategien. Eculizumab (Soliris®), ein Komplementinhibitor, wurde 2019 in Deutschland als erste Therapie zur Behandlung der AQP4-Ak-positiven NMOSD mit schubförmigem Krankheitsverlauf zugelassen, seit 2023 wurde mit Ravulizumab ein weiterer Komplementinhibitor mit verlängerter Halbwertszeit für die AQP4-Antikörper positive NMOSD zugelassen. Außerhalb von Studien gibt es seit vielen Jahren klinische Erfahrungen mit der B-Zell-depletierenden Therapie mit Rituximab sowie seit einigen Jahren mit dem Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab. Für beide Medikamente liegen positive Ergebnisse von kleinen, aber randomisierten-kontrollierten Studien aus 2020 vor. In der Plazebo-kontrollierten Studie mit Rituximab wurden nur AQP4-Ak-positive NMOSD Patienten und in der Studie mit Tocilizumab überwiegend AQP4-Ak-positive NMOSD Patienten eingeschlossen, und die Wirkung mit einer immunsuppressiven Azathioprin-Therapie verglichen. Auch wenn diese Studien nicht den Rang einer formalen Zulassungsstudie hatten, wurde Rituximab 2022 zur Behanlung der NMOSD in Japan zugelassen. Im Juni 2021 wurde aufgrund positiver Ergebnisse zweier Zulassungsstudien Satralizumab (ein Antikörper gegen den IL-6 Rezeptor) als Weiterentwicklung von Tocilizumab für die Therapie der AQP4-Ak-positiven NMOSD zugelassen. In 2022 folgte die Zulassung von Inebilizumab (ein Antikörper gegen CD19-Zellen) für die Therapie der AQP4-Ak-positiven NMOSD.

Da es sich bei den bisher (d.h. vor Zulassung von Eculizumab, Inebilizumab, Ravulizumab und Satralizumab) empfohlenen Therapien um einen off-label Gebrauch handelt und wie alle Therapien auch Immuntherapien mit Risiken einhergehen, sollte vor Einleitung einer Behandlung ein ausführliches und dokumentiertes Aufklärungsgespräch erfolgen und die Patientin / der Patient über potentielle Nebenwirkungen (u.a. allergische Reaktion, schwere Infektionen, progressive multifokale Leukenzephalopathie [PML]) umfangreich informiert werden. Beim Einsatz von off-label Therapien soll der Patient darüber aufgeklärt und dies dokumentiert werden bzw. ein schriftliches Einverständnis des Patienten vorliegen. Vor Einleitung einer immunsuppressiven Therapie gilt es, aktive oder chronische Infektionen zu erfassen (u.a. HIV, Hepatitiden, Tuberkulose). Ebenso ist es obligat, den aktuellen Impfstatus zu ermitteln und über die entsprechenden Empfehlungen der Ständigen Impfkommission (STIKO) aufzuklären (siehe Empfehlungen zu Impfungen bei immunsupprimierten Patienten) bzw. Medikamenten-spezifische Aspekte zu Impfungen zu berücksichtigen (z.B. Eculizumab und Ravulizumab). Die Empfehlungen der STIKO müssen unter individuellen Nutzen-Risiko-Betrachtungen umgesetzt werden, zu einer Verzögerung der Therapie durch Impfungen sollte es jedoch bei aktiver Erkrankung nicht kommen. Grundsätzlich ist bei Komplement-vermittelten Erkrankungen wie der AQP4-Ak-positiven NMOSD damit zu rechnen, dass im Rahmen einer Impfung das Komplementsystem aktiviert wird, daher ist auf klinische Zeichen erhöhter Krankheitsaktivität zu achten.

Der häufig schwere Verlauf der NMOSD rechtfertigt bei sicherer Diagnose die rasche Einleitung einer Immuntherapie bereits nach dem ersten Erkrankungsschub, insbesondere bei AQP4-Ak-positiver NMOSD. Bei der Auswahl der Immuntherapie sollten vor allem der AQP4-Ak-Status, die Krankheitsaktivität, Kombinationsmöglichkeiten mit anderen Therapeutika und Komorbiditäten berücksichtigt werden. In der First-Line-Therapie, insbesondere nach einem ersten schweren Schub (mit deutlicher Beeinträchtigung oder inkompletter Remission trotz Schubtherapie), können (in alphabetischer Reihenfolge) Eculizumab (nach dem zweiten Schubereignis), Inebilizumab, Ravulizumab, Rituximab (off-label) oder Satralizumab eingesetzt werden. Weitere Empfehlungen zu den jeweiligen Therapien siehe einzelne Kapitel. Bislang wurde nicht ausreichend in vergleichenden prospektiven Studien untersucht, ob eine der Antikörper-Therapien – eine B-Zell-Depletion, eine anti-IL-6 gerichtete oder eine Komplement-blockierende Therapie – in ihrer Wirksamkeit überlegen ist. Allerdings ergeben sich Hinweise aus verschiedenen Studien, dass diese an der Krankheitspathogenese ausgerichteten Ansätze wirksamer sind als klassische Immunsuppressiva (z.B. Azathioprin, MMF). Einzelne offene Vergleichsstudien zeigten eine vergleichbare Wirksamkeit von Azathioprin und MMF. Grundsätzlich sollte bei stabil eingestellten Patienten und guter Verträglichkeit kein Therapiewechsel erfolgen. Bei allen Therapien sollte für den Therapiebeginn eine überlappende, gegen Ende ausschleichende Therapie mit oralen Steroiden erfolgen, um weitere Schübe in der Anfangszeit zu verhindern.

Für die AQP4-Ak-negative NMOSD gibt es weiterhin keine zugelassene Therapie und hier kommen weiterhin sowohl klassische Immunsuppressiva (Azathioprin, MMF) aber auch – bei schwerem ersten Schub – Rituximab zum Einsatz.

Falls unter der initialen Immuntherapie Schübe auftreten, ist ein Wechsel auf ein anderes Therapieprinzip zu empfehlen. Individuelle Faktoren als auch additive therapeutische Risiken und Nutzen durch sequentielle bzw. ggf. überlappende Therapien sollten in die Therapieentscheidung einfließen. In der Praxis betrifft das v.a. die nach dem ersten Schub häufig begonnene Therapie mit Rituximab/Inebilizumab oder – nun nach Zulassung – Satralizumab/Tocilizumab: hier bietet sich ein Wechsel auf Eculizumab/Ravulizumab an. Aber auch andere Wechsel sind möglich, z.B. von Rituximab/Inebilizumab auf Satralizumab. Zudem sind aufgrund von Komorbiditäten Kombinationstherapien mit Eculizumab, Ravulizumab, Rituximab oder Satralizumab / Tocilizumab und einem Immunsuppressivum (u.a. mit niedrigdosierten oralen Steroiden, Azathioprin, MMF oder Methotrexat) möglich. In Einzelfällen bei sehr schweren Verläufen kann auch eine intermittierende Plasmapherese oder Immunadsorption erfolgen, wobei hier das Auswaschen / Entfernen zuvor gegebener therapeutischer Antikörper durch die Apharesetherapie beachtet werden muss. Aufgrund der begrenzten Datenlage können keine eindeutigen Empfehlungen zu Therapiesequenzen ausgesprochen werden. Prinzipiell richtet sich die Wahl des Medikamentes neben dem AQP4-Ak-Status nach der Ausprägung der klinischen und kernspintomographischen Befunde sowie dem Zeitpunkt der therapeutischen Wirkung und soll Begleiterkrankungen, Verträglichkeits- und Nebenwirkungsprofil, Alter der Patient:innen, Umsetzbarkeit der Therapie im Alltag (Art der Applikation, Compliance, Patientenwunsch), Impfwilligkeit, Langzeiterfahrungen, Vortherapien, Wirkeintritt und -dauer, sowie die Familienplanung berücksichtigen.

Die Dauer der Immuntherapie richtet sich nach Wirksamkeit und Verträglichkeit. An sich ist eine dauerhafte Behandlung vorgesehen, und bislang gibt es kaum Erfahrungen zum Beenden einer Immuntherapie bei langjährig stabilem Verlauf einer NMOSD unter Behandlung. In Einzelfällen wurde über eine Rückkehr der Krankheitsaktivität nach Beenden von Eculizumab und Tocilizumab sowie bei Wiederauftreten von B-Zellen im peripheren Blut nach Rituximab berichtet. Hinsichtlich Diagnostik vor Beginn der Therapie, Wartezeiten und Monitoring dieser seltenen Therapien sollte in jedem Fall eine Vorstellung in einem für NMOSD spezialisierten Zentrum erfolgen.

Nachdem Eculizumab, Inebilizumab, Ravulizumab und Satralizumab für die Therapie der AQP4-Ak-positiven NMOSD zugelassen wurden, aber auch Rituximab, Azathioprin, MMF und Tocilizumab derzeit weiterhin mögliche Therapieoptionen der NMOSD darstellen, wird hinsichtlich praktischer Aspekte auf diese Medikamente detaillierter in den Medikamentenkapiteln eingegangen werden.