MS

Spezial­situationen

Schwangerschaft und Kinderwunsch

Verlauf der MS in der Schwangerschaft und post partum

  • Die Schubrate nimmt in der Schwangerschaft kontinuierlich ab (bis zu 80% im letzten Drittel).
  • Neueren Daten zufolge ist der Schubanstieg nach der Geburt deutlich geringer ausgeprägt als die früher beschriebenen 30% in den ersten sechs Monaten und übersteigt das Vorschwangerschaftsniveau möglicherweise nicht.
  • Allerdings kann ein relevanter Anteil von Frauen mit hochaktiver MS schon in der Schwangerschaft sowie post partum Schübe erleiden; wenn möglich sollte eine Schwangerschaft bei Frauen mit aktiver MS sorgfältig geplant werden.
  • Schwangerschaften scheinen sich nicht negativ auf die Progredienz der Erkrankung bzw. Behinderung auszuwirken.

Familiäre Belastung / Genetik

Während das Risiko, an einer MS zu erkranken, in der Allgemeinbevölkerung in Deutschland ca. 0,1– 0,2% beträgt, erhöht es sich, wenn ein Blutsverwandter an MS erkrankt ist.

Folgende Häufigkeiten werden je nach Verwandtschaftsgrad zum MS-Betroffenen angegeben:

– Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung: 1 / 1000

– Cousin / Cousine hat MS: 7 / 1000

– Nachkomme eines MS-Elternteils: 20 / 1000

– eines der Geschwister hat MS: 35 / 1000

– Nachkommen von zwei MS-Elternteilen: 200 / 1000

– monozygoter Zwilling hat MS: 270 / 1000

Fertilität und Schwangerschaftsverlauf bei Frauen mit MS

  • Die Fertilität von Männern und Frauen mit Multipler Sklerose ist per se nicht eingeschränkt.
  • Die Immuntherapien der MS schränken nach momentanem Wissensstand die Fertilität nicht ein.
  • Interaktionen von oralen Kontrazeptiva und den verfügbaren Therapien für milde / moderate und hochaktive Verlaufsformen liegen nicht vor. Für Cladribin rekrutiert momentan eine Interaktionsstudie Teilnehmerinnen.
  • Die Schwangerschaftsverläufe von Frauen mit MS und gesunden Frauen sind ähnlich.
  • Einschränkungen für die Geburt ergeben sich durch die MS nicht, der postpartale Schubanstieg ist unabhängig vom Entbindungsmodus, somit gilt:
    – kein Kaiserschnitt nur wegen MS
    – keine Einschränkungen für eine Periduralanästhesie (PDA) oder Spinalanästhesie.

Schwangerschaftsregister

Ein deutschsprachiges Multiple Sklerose und Kinderwunsch Register (DMSKW) wird in Bochum geführt, nähere Informationen unter www.ms-und-kinderwunsch.de.

Schubtherapie in der Schwangerschaft

  • Tritt ein Schub in der Schwangerschaft auf (bei etwa 30% der Patientinnen mit hochaktiver MS und 15% mit mild moderater MS), kann bei einer schweren Symptomatik wie gewohnt hochdosiert mit Cortison behandelt werden. Die Indikation sollte streng gestellt werden und nur funktionell beeinträchtigende Schübe behandelt werden.
  • Prednisolon / Methylprednisolon sollte bevorzugt eingesetzt werden, da es im Gegensatz zu Dexamethason, welches die fetale Lungenreife unterstützt, nur zu ca. 10% plazentagängig ist. Dexamethason hingegen ist zu 100% im fetalen Blut nachweisbar.
  • Da im Tierversuch und zum Teil auch beim Menschen das Risiko einer Kiefer-Lippen-Gaumen-Spaltbildung nicht ausgeschlossen ist und Steroide als „schwache Teratogene“ diskutiert werden, sollte zwischen der achten und elften Gestationswoche mit einer Cortison-Therapie zurückhaltend umgegangen werden. In der Regel wird nur ein Cortisonpuls in der Schwangerschaft erforderlich sein. Es kann jedoch insbesondere bei Mehrfachbehandlungen mit Steroiden zur intrauterinen Wachstumsretardierung (IUGR), zur Frühgeburt sowie zur vorübergehenden Hypoglykämie, Hypotonie und zu Elektrolytstörungen beim Neugeborenen kommen. Sollte in seltenen Fällen eine Glukokortikoid-Therapie bis kurz vor der Geburt notwendig sein, ist auf eine mögliche Nebenniereninsuffizienz des Neugeborenen zu achten.
  • Die Immunadsorption ist nach neueren Daten (zur Tryptophan-Immunadsorption) eine verträgliche und effektive Maßnahme in der Schwangerschaft und Stillzeit und kann entweder als Alternative oder als Ergänzung zur Steroidpulstherapie in Erwägung gezogen werden.
  • Ein sog. Magenschutz mit Protonenpumpenhemmer (z.B. Omeprazol) kann gegeben werden.
  • Heparin zur Thromboseprophylaxe kann gegeben werden.

Verlaufsmodifizierende Immuntherapie und Kinderwunsch

Da die gängigen Medikamente in der Schwangerschaft und Stillzeit kontraindiziert oder eingeschränkt zugelassen sind, wird eine Unterbrechung der Therapie bzw. eine Beendigung meist schon vor einer geplanten Konzeption, spätestens mit Eintritt der Schwangerschaft empfohlen. Zu Glatirameracetat- und Interferon-beta-exponierten Schwangerschaften liegen aussagekräftige Fallzahlen zur Frühschwangerschaft mit mehreren tausend Fällen vor. Im Folgenden wird der Originaltext der einzelnen Immuntherapeutika aus der jeweiligen Fachinformation, versehen mit einem Kommentar, vorgestellt.

  • Generell wird eine Unterbrechung der Schwangerschaft wegen Medikamentenexposition bei Konzeption nicht empfohlen,
  • eine intensivierte Ultraschallvorsorge (13. und 20. Woche) kann jedoch je nach reproduktionstoxischem Risiko der Substanz angeraten sein.
  • Eine immunmodulatorische Therapie ist in der Schwangerschaft aufgrund des günstigen natürlichen Verlaufs meist nicht notwendig, kann aber im Einzelfall sinnvoll sein.

Glatirameracetat

Fachinformation:

Tierexperimentelle Studien haben keine Reproduktionstoxizität gezeigt. Bisherige Erfahrungen an schwangeren Frauen deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale / neonatale Toxizität hin. Bislang liegen keine relevanten epidemiologischen Daten vor. Aus Vorsichtsgründen soll eine Anwendung von Glatirameracetat (Copaxone® oder Clift®) während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für die Mutter überwiegt das Risiko für den Fetus. Daten zum Übergang von Glatirameracetat, seiner Metaboliten oder deren Antikörper in die Muttermilch liegen nicht vor. Bei der Gabe von Glatirameracetat an eine stillende Mutter ist Vorsicht geboten. Sowohl für die Mutter als auch für das Kind ist das jeweilige Risiko gegen den Nutzen der Behandlung abzuwägen.

Glatirameracetat (Copaxone® oder Clift®) zeigt im Tierversuch und in klinischen Fallsammlungen weder teratogenes (fruchtschädigendes) noch abortives (fehlgeburtbegünstigendes) Potential. Die Auswertung von Daten aus dem Deutschen Schwangerschaftsregister mit 150 Frauen, die Copaxone® in der Frühschwangerschaft erhalten hatten, zeigte keinen negativen Effekt auf den Verlauf und Ausgang der Schwangerschaft. Auch neue Daten der Firma Teva Pharma mit mehreren tausend Schwangerschaften zeigten keinen negativen Effekt auf den Schwangerschaftsausgang, wenn Frauen unter Copaxone® schwanger wurden. Erste Auswertungen einer kleinen Kohorte (n = 40) aus dem DMSKW zur Glatirameracetat-Exposition in der Stillzeit zeigen, dass sich die exponierten Kinder in den ersten beiden Lebensjahren normal (im Vergleich zur deutschen pädiatrischen Referenzbevölkerung) entwickeln.

  • Glatirameracetat sollte bei Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests abgesetzt werden.
  • In Einzelfällen kann die Weiterbehandlung in der Schwangerschaft erwogen werden.
  • Männer müssen Glatirameracetat vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.
  • In Einzelfällen kann die Behandlung in der Stillzeit erwogen werden.

Interferone

Fachinformation:

Schwangerschaft

Weitreichende Erfahrungen (mehr als 1.000 Schwangerschaftsausgänge) aus Registern und nach Markteinführung deuten nicht auf ein erhöhtes Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen nach Exposition mit Interferon beta vor der Empfängnis oder während des ersten Schwangerschaftstrimenons hin. Die Dauer der Exposition während des ersten Trimenons ist jedoch nicht genau bekannt, da die Daten zu einem Zeitpunkt erhoben wurden, als die Anwendung von Interferon beta während der Schwangerschaft kontraindiziert war und die Behandlung wahrscheinlich unterbrochen wurde, als eine Schwangerschaft festgestellt und / oder bestätigt wurde. Die Erfahrungen mit einer Exposition während des zweiten und dritten Schwangerschaftstrimenons sind sehr begrenzt. Basierend auf Daten aus Tierstudien besteht ein potenziell erhöhtes Risiko für Spontanaborte. Das Risiko von Spontanaborten bei mit Interferon beta exponierten schwangeren Frauen kann anhand der derzeit vorliegenden Daten nicht ausreichend bewertet werden, aber die Daten weisen bisher nicht auf ein erhöhtes Risiko hin. Falls klinisch erforderlich, kann die Anwendung von Betainterferonen während der Schwangerschaft in Betracht gezogen werden.

Stillzeit

Begrenzte Informationen zum Übergang von Betainterferonen in die Muttermilch, zusammen mit den chemisch / physiologischen Eigenschaften von Interferon beta, lassen vermuten, dass die in die Muttermilch ausgeschiedenen Mengen an Interferon beta-1a vernachlässigbar sind. Es werden keine schädlichen Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene / Kind erwartet. Rebif® kann während der Stillzeit angewendet werden.

Im Herbst 2019 wurde die Fachinformation angepasst (Text siehe oben). Interferone können somit nach Nutzen-Risiko-Abwägung durch den behandelnden Arzt auch in der Schwangerschaft gegeben werden. Die Frage ob die jeweiligen Interferon beta Präparate in der Schwangerschaft bei allen Frauen weiter gegeben werden sollten, kann noch nicht ausreichend beantwortet werden und sollte in einer individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung mit den betroffenen Schwangeren geklärt werden. Es liegen nur Daten von wenigen (circa 100) Schwangerschaften vor, die Interferon beta durch die gesamte Schwangerschaft weiter injiziert haben. Interferon beta ist als einzige Substanzgruppe in der Stillzeit zugelassen.

  • Interferon beta kann bei Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests abgesetzt werden.
  • In Einzelfällen kann die Weiterbehandlung mit Interferon-beta in der Schwangerschaft erwogen werden.
  • Männer müssen Interferon beta vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.
  • Das Stillen unter Interferon beta Präparten ist mit der Fachinformation abgedeckt.

Dimethylfumarat

Fachinformation:

Bisher liegen keine oder nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Dimethylfumarat bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Die Anwendung von Tecfidera® während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht zuverlässig verhüten, wird nicht empfohlen. Tecfidera® sollte in der Schwangerschaft nur bei eindeutigem Bedarf angewandt werden, wenn der mögliche Nutzen das potentielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Tierversuche geben keinen Hinweis auf teratogene Risiken. Ein verringertes Gewicht der Jungtiere bei Geburt bzw. Ossifikationsstörungen traten nur in höheren Dosierungen auf, die auch für das Muttertier toxisch waren. Ein erhöhtes Fehlgeburtsrisiko bei Kaninchen ist für die 16-fach höhere Dosis als beim Menschen beschrieben. Ca. 300 Schwangerschaften unter Tecfidera® oder Fumaderm® dokumentierten kein erhöhtes Fehlgeburts- oder Fehlbildungsrisiko. Eine individuelle Nutzen-Risiko-Aufklärung ist mit der Patientin zu führen, allerdings ergibt sich bislang nach Auswertung aller Registerdaten kein Sicherheitsrisiko, so dass die Einnahme bis zum positiven Schwangerschaftstests in der Frühschwangerschaft sicher erscheint. Expositionsdaten zu späteren Zeitpunkten in der Schwangerschaft liegen nicht vor. Eine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva wurde ausgeschlossen.

Allerdings sollte bei Diarrhoen als Nebenwirkung der Therapie auf eine verminderte oder aufgehobene Wirksamkeit der Pille hingewiesen werden.

Erste Messungen von zwei Probandinnen zeigen, dass Monomethylfumarat nur zu einem sehr kleinen Teil in die Muttermilch übergeht, was grundsätzlich mit dem Stillen vereinbar sein könnte.

  • Dimethylfumarat sollte bei positivem Schwangerschaftstest abgesetzt werden (1. Wahl) oder mit dem Versuch schwanger zu werden.
  • Dimethylfumarat sollte nur nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung in der Schwangerschaft weiter gegeben werden.
  • Männer müssen Dimethylfumarat vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.
  • Unter Dimethylfumarat sollte nicht regelhaft gestillt werden.

Teriflunomid

Fachinformation:

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Teriflunomid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Teriflunomid kann schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen verursachen, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Teriflunomid ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Teriflunomid und danach, so lange der Plasmaspiegel von Teriflunomid über 0,02 mg/l liegt, eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden. Während dieses Zeitraums sollten Frauen ihren behandelnden Arzt konsultieren, wenn sie planen, die Verhütungsmethode abzusetzen oder zu wechseln.

Die Patientinnen müssen angewiesen werden, dass sie im Falle eines Ausbleibens der Menstruation oder jeglicher anderer Gründe für den Verdacht auf das Bestehen einer Schwangerschaft unverzüglich ihren Arzt benachrichtigen, um einen Schwangerschaftstest durchzuführen. Sollte dieser positiv sein, müssen der Arzt und die Patientin das Risiko für die Schwangerschaft besprechen. Es ist möglich, dass ein rasches Senken der Konzentration von Teriflunomid im Blutspiegel durch das Einleiten eines Verfahrens zur beschleunigten Elimination beim ersten Ausbleiben der Menstruation das Risiko für den Fötus senkt.

Bei Frauen, die eine Teriflunomid-Behandlung erhalten und schwanger werden möchten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden, und es ist zu empfehlen, ein Verfahren zur beschleunigten Elimination durchzuführen, um schneller einen Plasmaspiegel unter 0,02 mg/l zu erreichen: Wenn kein Verfahren zur beschleunigten Elimination angewendet wird, ist zu erwarten, dass es durchschnittlich acht Monate dauert, bis ein Plasmaspiegel von unter 0,02 mg/l erreicht wird. Allerdings kann es bei einigen Patienten bis zu zwei Jahre dauern, bis Plasmakonzentrationen unter 0,02 mg/l erreicht werden. Daher sollte der Plasmaspiegel von Teriflunomid gemessen werden, bevor eine Frau versucht, schwanger zu werden. Wenn festgestellt wird, dass eine Plasmakonzentration von unter 0,02 mg/l erreicht wurde, muss die Plasmakonzentration nach einem Zeitraum von mindestens 14 Tagen erneut gemessen werden. Wenn die Plasmakonzentration bei beiden Messungen unter 0,02 mg/l liegt, ist kein Risiko für den Fötus zu erwarten.

Obwohl Teriflunomid in Tierversuchen teratogen war, lag die Prävalenz großer Fehlbildungen bei circa 3% der exponierten Schwangerschaften, was einem natürlich vorkommenden Risiko entspricht. Dies könnte damit zusammenhängen, dass es speziesspezifische Unterschiede der Enzymkinetik der Dihydroorotat-Dehydrogenase (DHODH) gibt. So war die Hemmung der DHODH durch Teriflunomid in Ratten ausgeprägter als im Menschen.

Unterschiede in der Enzymkinetik könnten der Grund sein, warum die Plasmaexposition von Teriflunomid eine teratogene Wirkung auf Ratten, aber bisher nicht auf Menschen hatte. Diese Befunde erlauben keine vollständige abschließende Beurteilung des teratogenen Risikos von Teriflunomid. Die Fallzahl exponierter Schwangerschaften ist so groß, dass nicht reflexhaft zu einem Schwangerschaftsabbruch geraten werden muss. Dennoch gilt folgendes:

  • Bei Therapiebeginn sollte ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
  • Unter der Therapie sind effektive kontrazeptive Maßnahmen notwendig.
  • Bei Kinderwunsch ist Teriflunomid abzusetzen, es sollte ein beschleunigtes Eliminationsverfahren mit Plasmaspiegelkontrolle durchgeführt werden.
  • Wird eine Frau ungeplant unter Teriflunomid schwanger, sollte eine beschleunigte Elimination mit Colestyramin durchgeführt werden und der Plasmaspiegel kontrolliert werden (siehe oben).
  • Das Risiko einer über den Mann vermittelten embryofetalen Toxizität aufgrund einer Teriflunomid-Behandlung gilt als niedrig. Die geschätzte Plasmaexposition der Frau über das Sperma eines behandelten Patienten ist schätzungsweise 100-mal niedriger als die Plasmaexposition nach einer oralen Dosis von 14 mg Teriflunomid.
  • Unter Teriflunomid darf nicht gestillt werden, da es sich um ein kleines Molekül mit hoher oraler Bioverfügbarkeit handelt.
  • Während des Auswaschverfahrens kann die Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva herabgesetzt sein.

Alemtuzumab

Fachinformation:

Bisher liegen begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Lemtrada® bei Schwangeren vor. Lemtrada® sollte während der Schwangerschaft nur verabreicht werden, wenn der potentielle Nutzen die potentiellen Risiken für den Fötus überwiegt.

Menschliches IgG passiert bekanntermaßen die Plazentaschranke; Alemtuzumab kann ebenfalls die Plazentaschranke überwinden und dadurch ein potentielles Risiko für den Fötus darstellen. In Toxizitätsstudien an Tieren wurde Reproduktionstoxizität nachgewiesen. Es ist nicht bekannt, ob die Verabreichung von Alemtuzumab bei schwangeren Frauen zur Fruchtschädigung oder zur Einschränkung der Fruchtbarkeit führen kann. Eine Schilddrüsenerkrankung stellt ein spezielles Risiko für schwangere Frauen dar. Ohne eine Behandlung der Hypothyreose während der Schwangerschaft besteht ein erhöhtes Risiko eines Spontanaborts und fötaler Auswirkungen, wie etwa geistige Retardierung und Zwergwuchs. Bei Müttern mit Basedow-Krankheit können mütterliche Thyreotropin-Rezeptor-Antikörper auf einen in der Entwicklung befindlichen Fötus übertragen werden und eine vorübergehende neonatale Basedow-Krankheit zu Folge haben.

Alemtuzumab wurde in der Milch und bei den Jungen säugender Mäuse nachgewiesen.

Es ist nicht bekannt, ob Alemtuzumab in die menschliche Milch übergeht. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte das Stillen während einer Behandlungsphase von Lemtrada® und vier Monate lang nach der letzten Infusion einer jeden Behandlungsphase unterbrochen werden. Allerdings kann der Nutzen der durch die Muttermilch übertragenen Immunität die Risiken einer potentiellen Exposition gegenüber Alemtuzumab für den gestillten Säugling überwiegen.

Bisher liegen keine hinreichenden klinischen Sicherheitsdaten zu den Auswirkungen von Lemtrada® auf die Fertilität vor. Eine Teilstudie mit 13 männlichen Patienten, die mit Alemtuzumab (entweder 12 mg oder 24 mg) behandelt wurden, gab keine Hinweise auf Aspermie, Azoospermie, beständig niedrige Spermienzahlen, Motilitätsstörungen oder einen Anstieg morphologischer Anomalien bei den Spermien.

CD52 ist bekanntermaßen im Reproduktionsgewebe des Menschen und von Nagetieren vorhanden. Daten aus Tierstudien haben Wirkungen auf die Fertilität bei humanisierten Mäusen gezeigt; eine potentielle Wirkung auf die menschliche Fertilität während des Zeitraums der Exposition, basierend auf den verfügbaren Daten, ist jedoch nicht bekannt.

Zu Beginn der Behandlung muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Eine Schwangerschaft kann vier Monate nach der letzten Infusion geplant werden; bzw. es kann vier Monate nach der letzten Infusion gestillt werden. Allerdings ist Alemtuzumab schon nach 30 Tagen im Serum nicht mehr nachweisbar, so dass eine direkte Medikamententoxizität in der Frühschwangerschaft unwahrscheinlich erscheint.

Problematisch könnten Infekte sein, die vor allem in den ersten Wochen nach den Infusionen auftreten, oder sekundäre Autoimmunerkrankungen, die häufiger im weiteren Verlauf entstehen. Dysthyreote Stoffwechsellagen können z.B. die Fertilität beeinträchtigen, und Autoantikörper können ggf. auch im Verlauf zum Fötus übergehen. Schon vor der Planung einer Schwangerschaft sollte der TSH-Wert bei hypothyreoten Frauen < 2,5 mU/l liegen. Bei einer Hypothyreose steigt der Bedarf an Schilddrüsenhormon bei der großen Mehrzahl der Frauen. TSH sollte daher alle vier bis acht Wochen kontrolliert werden – häufiger als im Alemtuzumab-Nachsorgeprogramm vorgesehen.

Zur besseren Beurteilung des Therapieeffekts sollten beide Therapiezyklen abgeschlossen sein, bevor eine Schwangerschaft geplant wird. Wenige Schwangerschaften bei Frauen mit MS zeigten bislang eine gute Kontrolle der Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft, wobei im ersten Jahr post partum noch ein leichter Anstieg der Krankheitsaktivität zu verzeichnen war, der im zweiten Jahr wieder auf das Vorschwangerschaftsniveau zurückging. Ungefähr 15% der Frauen erlitten einen Schub und wurden zum Teil mit einem dritten Zyklus behandelt.

  • Vor der Behandlung sollte ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
  • Eine zuverlässige Kontrazeption ist während und vier Monate nach der Behandlungsphase angeraten.
  • Für Männer ergeben sich durch die Behandlung mit Alemtuzumab keine Einschränkungen.

Cladribin

Fachinformation:

Bisher ist nicht bekannt, ob Mavenclad® möglicherweise die Wirksamkeit systemisch wirkender hormoneller Kontrazeptiva vermindert. Daher sollten Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, während der Behandlung mit Mavenclad® sowie für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden.

Vor Behandlungsbeginn sowohl in Jahr 1 als auch in Jahr 2 sollten Frauen im gebärfähigen Alter sowie Männer, die zeugungsfähig sind, über die Möglichkeit eines schwerwiegenden Risikos für den Fötus und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode informiert werden.

Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss vor Behandlungsbeginn mit Mavenclad® in Jahr 1 und Jahr 2 eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden. Eine Schwangerschaft muss zudem während der Behandlung mit Mavenclad® und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Frauen, die systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva anwenden, sollten während der Behandlung mit Mavenclad® sowie für mindestens 4 Wochen nach der letzten Dosis eines jeden Behandlungsjahres zusätzlich eine Barrieremethode anwenden. Frauen, die während der Therapie mit Mavenclad® schwanger werden, sollten die Behandlung beenden.

Da Mavenclad® in die DNA-Synthese eingreift, sind unerwünschte Wirkungen auf die Gametogenese beim Menschen zu erwarten. Daher müssen männliche Patienten während der Behandlung mit Mavenclad® sowie für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Vorkehrungen treffen, damit bei ihrer Partnerin keine Schwangerschaft eintritt.

Aufgrund von Erfahrungen am Menschen mit anderen die DNA-Synthese hemmenden Substanzen ist davon auszugehen, dass Mavenclad® angeborene Fehlbildungen verursachen kann, wenn es während der Schwangerschaft angewendet wird. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt.

Es ist nicht bekannt, ob Mavenclad® in die Muttermilch übergeht. Im Hinblick auf das Potenzial schwerwiegender unerwünschter Wirkungen bei gestillten Kindern ist während der Behandlung mit Mavenclad® und für 1 Woche nach der letzten Dosis das Stillen kontraindiziert.

Bei Mäusen zeigten sich keine Effekte auf die Fertilität oder Reproduktionsfunktion bei den Nachkommen. Allerdings wurden Effekte auf Testes von Mäusen und Affen beobachtet.

Cladribin hat eine Halbwertszeit von weniger als 24 Stunden. In dem klinischen Studienprogramm sind nur wenige Schwangerschaften aufgetreten, von denen die meisten elektiv beendet wurden. Drei gesunde Kinder wurden geboren. Seit der Zulassung wurden einzelne exponierte Schwangerschaften mit gesunden Lebendgeburten beschrieben. Frauen wie Männer sind aufzuklären über die Notwendigkeit einer effektiven Verhütung sechs Monate nach der Einnahme. Daten zur Krankheitsaktivität während und nach der Schwangerschaft existieren bislang nicht. Erste eigene Fälle lassen einen positiven Effekt ohne Rebound in der Schwangerschaft vermuten.

In einer ersten Messung von Cladribin in der Muttermilch bei einer einzelnen Patientin, war dieses trotz Lipophilität nach 48 Stunden nicht mehr in der Milch nachweisbar. Die relative „infant dose“ lag bei rund 3%. Mehr Daten sind nötig um das pharmakokinetische Profil des Wirkstoffs in der Muttermilch besser abschätzen zu können.

  • Vor jedem Behandlungszyklus muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
  • Frauen müssen in den ersten vier Wochen nach der Einnahme mit einer zusätzlichen Barrieremethode verhüten.
  • Frauen und Männer müssen sechs Monate nach der letzten Einnahme sicher verhüten.
  • Sollte eine Schwangerschaft unter Cladribin aufgetreten sein, sollte eine intensivierte Ultraschalldiagnostik erfolgen.
  • Das Stillen ist eine Woche nach der letzten Einnahme wieder möglich.

Fingolimod / Siponimod / Ozanimod / Ponesimod

Mittlerweile sind vier verschiedene S1P Modulatoren in der MS Behandlung zugelassen (Fingolimod / Siponimod / Ozanimod / Ponesimod). Für alle Präparate gilt, dass unter der Therapie effektiv verhütet werden muss und sie in der Schwangerschaft kontraindiziert ist. Der empfohlene Zeitpunkt des Absetzens ergibt sich aus den unterschiedlichen Halbwertszeiten des Wirkstoffs oder seiner Metaboliten. Für die Praxis ergeben sich im Prinzip keine Änderungen der Beratung, da ein Absetzen der Therapie auch zuvor empfohlen wurde und die Therapie mit Bekanntwerden der Schwangerschaft beendet wurde. Allerdings sollte die Aufklärung über eine effektive Verhütung dokumentiert werden. Weiterhin gilt, dass eine Schwangerschaft nicht zwingend abgebrochen werden muss, wenn sie unter S1P Modulatoren aufgetreten ist.

Exemplarisch wird hier nur der Originalfachinformationstext von Fingolimod aufgeführt und im Kommentar die entsprechenden Empfehlungen zu den einzelnen Wirkstoffen.

Fachinformation:

Bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, ist Fingolimod kontraindiziert. Deshalb müssen Frauen im gebärfähigen Alter vor Therapiebeginn einen negativen Schwangerschaftstest vorweisen und über das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind aufgeklärt werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode während und für 2 Monate nach Absetzen der Behandlung mit Gilenya® anwenden, da Fingolimod etwa zwei Monate braucht, um nach Absetzen der Behandlung aus dem Körper eliminiert zu werden. Besondere Maßnahmen sind in der Ärzteinformation (RMP-Schulungsmaterial) zu finden. Diese Maßnahmen müssen vor der Verordnung von Fingolimod an weibliche Patienten und während der Behandlung durchgeführt werden. Wird die Fingolimod-Therapie zum Zweck der Schwangerschaftsplanung abgesetzt, sollte die mögliche Rückkehr von Krankheitsaktivität in Betracht gezogen werden.

Schwangerschaft

Erfahrungen an Patienten nach Markteinführung deuten darauf hin, dass die Anwendung von Fingolimod bei Verabreichung während der Schwangerschaft mit einem 2-fach erhöhten Risiko für schwere angeborene Fehlbildungen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung (2 – 3%; EUROCAT) assoziiert ist. Die folgenden schweren Fehlbildungen wurden am häufigsten berichtet: Angeborene Herzkrankheiten wie atriale und ventrikuläre Septumdefekte, Fallot-Tetralogie, Fehlbildungen der Nieren und Fehlbildungen des Muskel- Skelett-Systems. Zur Auswirkung von Fingolimod auf Wehentätigkeit und Geburtsvorgang liegen keine Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität gezeigt, darunter Fehlgeburten und Organdefekte, insbesondere persistierender Truncus arteriosus und ventrikulärer Septumdefekt. Darüber hinaus ist bekannt, dass der durch Fingolimod modulierte Rezeptor (Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor) während der Embryogenese an der Gefäßbildung beteiligt ist. Demzufolge ist Fingolimod während der Schwangerschaft kontraindiziert. Fingolimod sollte 2 Monate vor der Planung einer Schwangerschaft abgesetzt werden. Wenn eine Frau während der Behandlung schwanger wird, muss Fingolimod abgesetzt werden. Es sollte eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden und es sollten Ultraschalluntersuchungen durchgeführt werden.

Stillzeit

Fingolimod wird bei säugenden Muttertieren in die Muttermilch ausgeschieden. Aufgrund des potenziellen Risikos von schwerwiegenden Nebenwirkungen bei Säuglingen durch Fingolimod sollten Frauen unter Behandlung mit Gilenya® nicht stillen. Fertilitätsdaten aus präklinischen Studien liefern keine Hinweise darauf, dass Fingolimod mit einem erhöhten Risiko einer reduzierten Fertilität verbunden sein könnte.

Unter Fingolimod sind bei aktuell mehreren hundert Schwangerschaften mit bekanntem Ausgang vereinzelte Fehlbildungen beschrieben. Hierbei wurden im firmeneigenen Schwangerschaftsregister bis zu 7% große Fehlbildungen dokumentiert, mehr als in den Pharmakovigilanz-Daten (circa 4%) (n = 868). Ein eindeutiges spezifisches Muster fand sich bislang nicht. Die Fehlgeburtenrate scheint nicht beeinflusst. Ob Unterschiede für die verschiedenen Substanzen bestehen, kann aktuell nicht abschließend geklärt werden. Für die Schwangere problematisch können vereinzelt schwere Schübe nach dem Absetzen sein.

  • Vor Therapiebeginn muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
  • Während der Therapie muss eine effektive Verhütung angewandt werden.
  • Es gibt keine Interaktion mit oralen Kontrazeptiva.
  • Fingolimod muss 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden, Siponimod 10 Tage, Ozanimod 3 Monate, und Ponesimod 1 Woche.
  • Vereinzelt treten schwere Schübe nach Absetzen der Therapie auf. Es sollte eine Umstellung auf eine schwangerschaftskompatible Therapie erwogen werden.
  • Sollte dennoch eine Schwangerschaft unter der Therapie eintreten, muss die Behandlung beendet werden. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist anzuraten.
  • Männer müssen S1P-Modulatoren vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.
  • Unter S1P-Modulatoren sollte nicht gestillt werden, da es sich um kleine Moleküle mit hoher oraler Bioverfügbarkeit handelt.

Natalizumab

Fachinformation

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt. Daten aus klinischen Studien, ein prospektives Schwangerschaftsregister, Fälle aus der Anwendungspraxis und die vorhandene Literatur weisen nicht auf einen Effekt einer Tysabri®-Exposition auf den Ausgang einer Schwangerschaft hin. Das abgeschlossene prospektive Tysabri®-Schwangerschaftsregister umfasste 355 Schwangerschaften mit verwertbarem Ausgang. Es gab 316 Lebendgeburten, von denen bei 29 Geburtsfehler gemeldet wurden. 16 von diesen 29 wurden als schwere Fehlbildungen eingestuft. Die Fehlbildungsrate entspricht den Raten anderer Schwangerschaftsregister mit Beteiligung von MS-Patienten. Es gibt keine Anzeichen für ein spezifisches Muster von Geburtsfehlern unter Tysabri®.

Geburtsfehler unter Tysabri®

In der Literatur wird über Fälle von vorübergehender leichter bis mittelgradiger Thrombozytopenie und Anämie bei Säuglingen berichtet, deren Mütter im dritten Schwangerschaftstrimester Tysabri® ausgesetzt waren. Daher wird empfohlen, dass Neugeborene, deren Mütter während des dritten Schwangerschaftstrimesters dem Arzneimittel ausgesetzt waren, auf potentielle hämatologische Anomalien hin überwacht werden.

Wenn eine Frau unter der Anwendung von Tysabri® schwanger wird, sollte das Absetzen des Arzneimittels in Erwägung gezogen werden. Eine Nutzen-Risiko-Abwägung bezüglich der Anwendung von Tysabri® während der Schwangerschaft sollte den klinischen Zustand der Patientin und das mögliche Wiederkehren der Krankheitsaktivität nach Absetzen des Arzneimittels miteinbeziehen.

Stillzeit

Natalizumab wird in die Muttermilch ausgeschieden. Es ist nicht bekannt, ob Natalizumab Auswirkungen auf Neugeborene / Kinder hat. Das Stillen soll während der Behandlung mit Natalizumab unterbrochen werden.

Ein spezifisches Fehlbildungsmuster ergibt sich nach Daten aus dem firmeneigenen und Deutschen Schwangerschaftsregister sowie einer italienischen Publikation derzeit nicht. Die europäische Zulassungsbehörde hat die Ergebnisse des firmeneigenen Registers in die aktuelle Fachinformation aufgenommen und bewertet sie als unproblematisch (keine erhöhte Fehlbildungsrate / kein Muster an Fehlbildungen). Im Deutschen Schwangerschaftsregister zeigt sich bei 100 exponierten Schwangerschaften kein Hinweis auf eine insgesamt erhöhte Fehlbildungsrate im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Ob bei Exposition in der Frühschwangerschaft die frühe Fehlgeburtsrate erhöht ist, kann noch nicht abschließend beurteilt werden, im firmeneigenen Register war sie nicht erhöht. In einer aktuellen italienischen Publikation war sie gegenüber MS-Kontrollen erhöht, lag aber mit 17% im natürlich vorkommenden Rahmen.

  • Da Natalizumab häufig bei Frauen mit hochaktiver MS angewendet wird, sollte vor einem Absetzen der Medikation eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Analyse erfolgen.
  • Frauen, die Natalizumab vor der Konzeption absetzen, erleiden häufiger Schübe im ersten Drittel der Schwangerschaft.
  • Knapp 70% der Frauen, die im Jahr vor der Schwangerschaft oder im ersten Trimenon mit Natalizumab behandelt wurden erleiden mindestens einen Schub in der Schwangerschaft oder im ersten Jahr postpartum; circa 15% der Schübe führen zumindest zeitweise zu funktionell relevanter Behinderung.
  • Dieses Risiko sollte in die Aufklärung mit einbezogen werden und in der Entscheidung, ob die Behandlung mit Natalizumab in der Schwangerschaft fortgeführt wird, berücksichtigt werden.
  • Sollte die Behandlung mit Natalizumab in der Schwangerschaft weitergeführt werden, so sollte es nur bis zur 34. Schwangerschaftswoche gegeben werden. Die Intervalle sollten auf 6 – 8 Wochen gestreckt werden.
  • Das Risiko für Blutbildauffälligkeiten bei den Kindern ist kleiner, wenn man Natalizumab zuletzt um die 30. SSW infundiert. Allerdings kommt es bei 25% der Mütter zu postpartalen Schüben, selbst wenn in den ersten beiden Wochen nach der Geburt wieder mit Natalizumab begonnen wird.
  • Führt man Natalizumab in der Schwangerschaft weiter, sollte in den ersten beiden Wochen post partum die Anschlussinfusion erfolgen.
  • Post partum sollte eine hämatologische Nachbeobachtung des Neugeborenen erfolgen, da bei der Mehrzahl der Neugeborenen, deren Mütter nach der 30. Woche mit Natalizumab behandelt wurden, Anämien oder Thrombozytopenien beschrieben wurden, die jedoch ohne weitere Therapie in den Monaten nach der Geburt reversibel waren. Daher wird empfohlen, in einer Klinik mit angeschlossener Pädiatrie zu entbinden und folgende Blutwerte beim Kind zu bestimmen: LDH, Bilirubin, Haptoglobin und großes Blutbild.
  • Männer müssen Natalizumab vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.
  • Natalizumab ist in deutlich geringerer Konzentration als im Serum in der Muttermilch nachweisbar und die systemische Aufnahme beim reifen Neugeborenen nahezu ausgeschlossen. Erste Fallserien zeigen, dass die orale Bioverfügbarkeit der Substanz gering ist. Erfahrungen zu gestillten Säuglingen unter Therapie liegen nur in sehr begrenztem Umfang vor.

Anti-CD20-Antikörper

Mittlerweile werden on- und off-label drei verschiedene Antikörper in der Behandlung der MS angewandt. Die Texte der Fachinformationen unterschieden sich geringfügig. Während bei Ocrelizumab und Rituximab eine Schwangerschaft erst 12 Monate nach der letzten Infusion empfohlen wird, beträgt die Zeitangabe bei Ofatumumab 6 Monate. Auch die Stillempfehlungen unterscheiden sich (siehe unten).

Ocrelizumab

Fachinformation:

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ocrevus® und für 12 Monate nach der letzten Infusion von Ocrevus® eine Empf.ngnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Ocrevus® ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper der Immunglobulin-G1-Subklasse. Von Immunglobulinen ist bekannt, dass sie die Plazentaschranke passieren können. Es gibt eine begrenzte Menge an Daten zur Anwendung von Ocrevus® bei schwangeren Frauen. Bei Neugeborenen und Säuglingen, die im Mutterleib Ocrelizumab ausgesetzt waren, ist ein Aufschieben von Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen in Erwägung zu ziehen. Zu Neugeborenen und Säuglingen, die Ocrelizumab ausgesetzt waren, liegen keine Daten zur B-Zell-Zahl vor und die eventuelle Dauer einer B-Zell- Depletion bei Neugeborenen und Säuglingen ist unbekannt.

Bei Kindern, deren Mütter während der Schwangerschaft anderen Anti-CD20-Antikörpern ausgesetzt waren, wurde über eine vorübergehende B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet.

Tierexperimentelle Studien (embryo-fetale Toxizität) deuten auf keine teratogenen Effekte hin. Eine B-Zell-Depletion in utero wurde festgestellt. Eine Reproduktionstoxizität wurde in prä- und postnatalen Entwicklungsstudien beobachtet.

Ocrevus soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Es ist nicht bekannt, ob Ocrevus® oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Verfügbare pharmakodynamische und toxikologische Daten von Tieren haben ein Übergehen von Ocrevus® in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sind darauf hinzuweisen, während der Therapie mit Ocrevus® nicht zu stillen.

Präklinische Daten basierend auf Studien zur männlichen und weiblichen Fertilität bei Cynomolgus-Affen lassen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Ocrelizumab oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Verfügbare pharmako-dynamische und toxikologische Daten von Tieren haben ein Übergehen von Ocrelizumab in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sind darauf hinzuweisen, während der Therapie mit Ocrevus® nicht zu stillen.

Ofatumumab

Fachinformation:

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während und bis 6 Monate nach der letzten Gabe von Kesimpta® eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (Methoden, bei denen die Schwangerschaftsrate bei unter 1% liegt).

Schwangerschaft

Bisher liegen nur begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Ofatumumab bei Schwangeren vor. Ausgehend von Befunden aus tierexperimentellen Studien kann Ofatumumab die Plazentaschranke passieren und eine fetale B-Zell-Depletion verursachen. Nach intravenöser Gabe von Ofatumumab an trächtige Affen während der Organogenese wurde keine Teratogenität beobachtet.

Bei Säuglingen, deren Mütter während der Schwangerschaft gegenüber anderen Anti-CD20-Antikörpern exponiert waren, wurde eine vorübergehende periphere B-Zell-Depletion und Lymphozytopenie berichtet. Die mögliche Dauer der B-Zell-Depletion bei Säuglingen, die in utero Ofatumumab ausgesetzt waren, sowie die Auswirkungen der B-Zell-Depletion auf die Sicherheit und Wirksamkeit von Impfstoffen sind nicht bekannt (siehe Abschnitte 4.4 und 5.1).

Die Anwendung von Ofatumumab sollte während der Schwangerschaft vermieden werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus.

Stillzeit

Die Anwendung von Ofatumumab bei Frauen während der Stillzeit wurde nicht untersucht. Es ist nicht bekannt, ob Ofatumumab in die Muttermilch übergeht. Beim Menschen werden in den ersten Tagen nach der Geburt IgG-Antikörper in die Muttermilch ausgeschieden, deren Konzentration kurz darauf auf niedrige Werte abfällt. Folglich kann ein Risiko für das gestillte Kind in diesem kurzen Zeitraum nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Ofatumumab während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies aus klinischer Sicht notwendig ist. Wurde die Patientin jedoch bis zu den letzten Monaten der Schwangerschaft mit Ofatumumab behandelt, kann unmittelbar nach der Geburt gestillt werden.

Ocrelizumab hat eine Halbwertszeit von im Mittel 26 Tagen. In den USA sieht das Label eine Pause von 6 Monaten nach Behandlung mit Ocrelizumab bis zu einer möglichen Schwangerschaft vor. In der EU gilt es für Ocrelizumab eine Pause von 12 Monaten vor einer möglichen Schwangerschaft einzuhalten, nur für Ofatumumab (Halbwertszeit in steady state 16 Tage) wurde der Zeitraum auf 6 Monate angepasst.

Der Anti-CD20-Antikörper Ocrelizumab war nicht teratogen im Tierversuch und wie bei anderen monoklonalen Antikörpern ist der transplazentare Transfer im ersten Drittel der Schwangerschaft unwahrscheinlich. Dies spiegelt sich auch in humanen Firmendaten bzw. Fallserien und kleinerer Kohorten verschiedener Zentren oder Register wieder. Diese zeigen auch, dass eine B-Zell-depletierende Therapie VOR der Schwangerschaft nicht zu einer B-Zell Reduktion beim Kind führt, wobei auch hier die Fallzahl noch klein ist.

Es scheint auch bei Aussetzten der Therapie in der Schwangerschaft zu einer guten Kontrolle der Krankheitsaktivität zu kommen, mit vereinzelten Schüben postpartum, wobei mehr Daten notwendig sind.

Im klinischen Studienprogramm traten nur wenige exponierte Schwangerschaften auf, aus denen sich keine Rückschlüsse zur Sicherheit ziehen lassen. Nach Rituximab (maximal 6 Monate vor der Schwangerschaft gegeben) wurden bei circa 100 Schwangerschaften keine Warnsignale beobachtet. Noch begrenzte Daten aus dem deutschen MS- und Schwangerschaftsregister weisen auf eine sehr gute Kontrolle der Krankheitsaktivität in der Schwangerschaft und nur vereinzelte Schüben post partum hin. Vor diesem Hintergrund und der Zulassung für die aktive Form der MS erscheint das aktuelle europäische Label mit einer Therapiepause von 12 Monaten sehr konservativ / und selbst 6 Monate erscheinen als konservativ.

  • Vor jeder Infusion sollte ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen.
  • Nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung kann eine Schwangerschaft ohne Abstand nur wenige Wochen nach der Infusion / Injektion geplant werden. Auf die bislang noch eingeschränkte Datenlage beim Menschen sollte hingewiesen werden.
  • Mit Ofatumumab behandelte Frauen könnten erwägen, entweder nach der letzten Injektion im nächsten Zyklus versuchen schwanger zu werden und die Injektionen zu pausieren. Sollte nach 3 – 6 Monaten keine Schwangerschaft eingetreten sein, wäre es zu überlegen, die Therapie wieder zu beginnen. Daten zum Schubrisiko existieren nicht. Wird eine Schwangerschaft unter laufender Therapie (z.B. bei Frauen > 35 oder unerfülltem Kinderwunsch) geplant, sollte die Injektion bei Bekanntwerden der Schwangerschaft ausgesetzt werden.
  • Um eine Schwangerschaft zügig feststellen zu können, kann ein zyklusangepasster Beginn der Therapie bei Frauen mit regelmäßigem Zyklus möglicherweise sinnvoll sein.
  • Theoretische relevante Risiken liegen in einer höheren Infektionsgefahr in der Schwangerschaft bzw. sollte eine Hyperimmunglobulinämie vorliegen in einem höheren Infektionsrisiko beim Neugeborenen.
  • Eine Kontrolle der B-Zellen des Neugeborenen bei Geburt sollte bei jeder Exposition in der Schwangerschaft erfolgen. Ocrelizumab sollte dann in der Schwangerschaft ausgesetzt werden.
  • Sollte auf Grund einer schweren Exazerbation die Gabe eines Anti-CD20-Antikörpers wie Ocrelizumab in der Schwangerschaft erwogen werden, muss dies in einem spezialisierten MS-Zentrum geschehen und bei der Geburt die B-Zellen des Kindes bestimmt werden. Sollten die B-Zellen beim Neugeborenen erniedrigt sein, muss eine Kontrolle vor den ersten Impfungen erfolgen, die bis zur Normalisierung verschoben werden müssen.
  • Eine Reduktion der B-Zellen beim Neugeborenen ist unwahrscheinlich, wenn Ocrelizumab vor der Schwangerschaft verabreicht wurde, allerdings liegen hierzu nahezu keine Daten vor.
  • Männer müssen Ocrelizumab vor einer geplanten Zeugung nicht absetzen.
  • Ocrelizumab wurde nicht in der Muttermilch gemessen, allerdings ist der Übertritt in die Milch, in deutlich niedriger Konzentration als im Serum, anzunehmen. Erfahrungen zu gestillten Kindern liegen nur in sehr begrenztem Umfang vor.

Mitoxantron

Fachinformation:

Im Tierversuch zeigen sich keine Hinweise auf ein teratogenes Potenzial von Mitoxantron. Mitoxantron kann jedoch erbgutschädigend wirken und die Entwicklung eines Embryos beeinträchtigen. Vor jeder Gabe sollte ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Mitoxantron sollte nicht während der Schwangerschaft angewendet werden. Bei vitaler Indikation zur Behandlung einer schwangeren Patientin sollte eine medizinische Beratung für das mit der Behandlung verbundene Risiko von schädigenden Wirkungen für das Kind erfolgen. Tritt während der Behandlung eine Schwangerschaft ein, so ist die Möglichkeit einer genetischen Beratung zu nutzen.

  • Mitoxantron ist ein Immunsuppressivum mit genotoxischem Potenzial, weshalb Patienten beider Geschlechter empfohlen wird, die Therapie sechs Monate vor geplanter Schwangerschaft abzusetzen. Sollte eine Schwangerschaft unter Mitoxantron entstanden sein, sollte eine genetische Beratung veranlasst werden.
  • Die Fachinformation sieht einen Schwangerschaftstest vor jeder Gabe vor.
  • Männer müssen über die Möglichkeit der Kryokonservierung von Spermien vor der Behandlung aufgeklärt werden (leider keine Kostenübernahme der GKV; Kosten liegen bei ca. 300 Euro/ahr). Mitoxantron führt bei bis zu 30% der Frauen zu einer bleibenden Amenorrhoe.

Spezifische symptomatische Therapie und Kinderwunsch

Fampridin (Fampyra®)

  • Im Tierversuch verminderte Überlebensfähigkeit von Föten und Nachkommen bei für das Muttertier toxischen Dosen.
  • Keine bekannten Auswirkungen auf Fertilität, keine Teratogenität, Eliminationshalbwertszeit: sechs Stunden.
  • Empfohlenes Vorgehen: Absetzen ab dem Versuch, schwanger zu werden, spätestens beim Feststellen der Schwangerschaft.

Cannabinoide (Sativex®)

  • Im Tierversuch zeigte sich keine Teratogenität, allerdings eine erniedrigte Überlebensrate bei prä- und postnataler Exposition.
  • Da die Eliminationshalbwertszeit abhängig ist von der Anzahl der Sprühstöße und der Ansammlung im Fettgewebe (mit verzögerter Freisetzung), sollte Sativex® in der konkreten Planungsphase einer Schwangerschaft, spätestens aber bei Vorliegen eines positiven Schwangerschaftstests, abgesetzt werden.
  • Cannabinoide können aufgrund ihres lipophilen Charakters in beachtlichem Umfang in die Muttermilch übergehen, daher sollte unter Sativex® nicht gestillt werden.
  • Cannabinoide können sich negativ auf die Anzahl und Motilität der Spermien auswirken.

Modafinil (Vigil®)

  • Die Substanz besitzt eine Zulassung zur Behandlung der Narkolepsie, wird aber auch als „off label“-Verordnung zur Behandlung schwerer Fatiguesymptomatik bei MS eingesetzt.
  • Kürzlich hat das BfArM die Ärzteschaft über mögliche Fehlbildungen im Zusammenhang mit Modafinil informiert. Basierend auf einer begrenzten Anzahl von Meldungen besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Modafinil während der Schwangerschaft zu schweren angeborenen Fehlbildungen führen kann, wobei kein spezifisches Fehlbildungsmuster beobachtet wurde. Modafinil sollte daher während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Reproduktionsmedizin und MS

  • Reproduktionsmedizinische Behandlungen können Schübe auslösen. Frauen mit MS sollten hierüber aufgeklärt werden.
  • Ein generelles Abraten von dieser Behandlung ist jedoch nicht gerechtfertigt.
  • Es scheint keine bestimmte Hormongabe eindeutig für den Schubanstieg verantwortlich zu sein und auch das Zeitintervall zwischen den Stimulationen spielt keine Rolle. Das bedeutet, dass die reproduktionsmedizinische Therapie lediglich von gynäkologischen / reproduktionsmedizinischen Erwägungen abhängig gemacht werden sollte.
  • Möglicherweise wird das Schubrisiko durch das Beibehalten einer sicheren, schwangerschaftskompatiblen MS-Therapie während der Behandlungen gesenkt.

Besonderheiten post partum

  • Schübe können mit hochdosierten Steroiden auch in der Stillzeit behandelt werden, eine Stillkarenz wird nicht mehr zwingend empfohlen und muss nicht länger als vier Stunden sein. Die Immunadsorption stellt eine alternative Schubbehandlung für schwere Schübe in der Stillzeit dar.
  • Bei MS-Patientinnen mit erhöhter Schubrate vor der Schwangerschaft, schweren Schüben in der Schwangerschaft oder bekannter postpartaler Exazerbation aus vorangegangenen Schwangerschaften kann erwogen werden, direkt nach der Entbindung eine Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (IVIG) zur Schubprophylaxe durchzuführen (evidenzbasierte Empfehlung der Klasse II). Auch wenn Frauen stillen möchten, gilt diese Behandlung als für das Kind unbedenklich. In Deutschland sind IVIG bei der MS-Behandlung nicht zugelassen. Es sollten IVIG in einer Dosierung von 0,15g/kg KG (entsprechend ungefähr 10g) alle vier Wochen eingesetzt werden.

Die Arbeiten, die den Effekt von post partum applizierten IVIG untersuchten, wurden nicht placebo-kontrolliert durchgeführt. In den Untersuchungen konnte ein positiver Effekt auf die postpartale Schubrate gezeigt werden. Bei den mit IVIG behandelten Frauen fehlte der typische signifikante postpartale Schubanstieg im Vergleich zum Vorschwangerschaftsniveau und zu historischen Kontrollen. In der sog. GAMPP-Studie zeigte sich hinsichtlich der Schubrate jedoch kein signifikanter Unterschied zwischen zwei unterschiedlichen IVIG-Dosisarmen.

  • Ausschließliches Stillen scheint sich positiv auf die postpartale Schubrate auszuwirken, sodass Frauen mit Stillwunsch dahingehend unterstützt und bestärkt werden sollten, sofern keine klare Therapieindikation besteht. Wenn möglich sollte auf zusätzliche Flaschennahrung verzichtet werden, da ein positiver Effekt auf die Schubrate nur dann beschrieben wurde, wenn Frauen ausschließlich gestillt haben. Die Effekte von Stillen auf die Schubrate post partum werden jedoch in der Fachliteratur kontrovers diskutiert, sodass die Entscheidung zu stillen nicht von dem Effekt auf die Schubrate abhängig gemacht werden sollte.
  • Die gängigen Immuntherapeutika wie Interferone oder Glatirameracetat sind in der Stillzeit nicht zugelassen, wenngleich es sich um große Moleküle mit geringer oraler Bioverfügbarkeit handelt, was einen Übertritt in die Muttermilch und / oder zum Säugling sehr unwahrscheinlich macht. Eine erste, kleine Nachbeobachtung von Kindern (76 Babys), die unter Injektionstherapien gestillt wurden, zeigten eine normale Entwicklung, was Größe, Gewicht, Kopfumfang und das Erreichen von Entwicklungsmeilensteinen betraf.
  • Unter oralen Immuntherapeutika wie Dimethylfumarat, Teriflunomid oder Fingolimod sollte wegen des möglichen Übertritts in die Milch und der oralen Bioverfügbarkeit nicht gestillt werden.
  • Natalizumab oder andere monoklonale Antikörper sind in deutlich geringerer Konzentration als im Serum in der Muttermilch nachweisbar, die orale Bioverfügbarkeit der Substanz ist gering, die systemische Aufnahme bei reifen Neugeborenen nahezu ausgeschlossen. Ofatumumab kann in der Stillzeit on-label gegeben werden. Erste kleine Fallserien zu Natalizumab und Ocrelizumab weisen nicht auf kindliche Gesundheitsschäden durch das Stillen unter Therapie hin. Daher könnte erwogen werden off-label unter diesen Therapien zu stillen.
  • Bei entsprechender Indikation sollte i.d.R. sofort nach der Entbindung mit einer immunmodulatorischen Therapie angefangen werden.
  • Es gibt erste Hinweise, dass der frühe Einsatz von Natalizumab oder Fingolimod (in den ersten zwei Wochen nach der Geburt) die postpartale Schubaktivität bei hochaktiven Verläufen senkt.
  • Mitoxantron ist in der Milch nachweisbar und daher in der Stillzeit kontraindiziert.
  • Eine Woche nach der letzten Cladribin-Einnahme darf gestillt werden.
  • Nimmt die Mutter mehr als 6.000 IE Vitamin D in der Stillzeit ein, braucht das Kind keine Vitamin D-Prophylaxe.

Impfungen

  • Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass Impfungen im Kindes- und Jugendalter die Wahrscheinlichkeit, an einer MS zu erkranken, nicht erhöhen.
  • Eine Assoziation von Impfungen zum Schutz vor Hepatitis B, Tetanus, Diphtherie, Influenza, Masern und Röteln besteht nicht. Dies konnte an großen Patientenkollektiven und Datenbankanalysen überzeugend gezeigt werden.
  • Basierend auf diesen Daten gilt daher heute die Empfehlung, MS-Patienten entsprechend den Empfehlungen der STIKO ohne Ausnahmen zu impfen.
  • Zusätzlich wird eine Impfung zum Schutz vor einer Influenza (jährliche Grippeschutzimpfung) bereits vor dem 60. Lebensjahr bei allen MS-Patienten empfohlen. Das Risiko einer Verschlechterung und Schubauslösung durch eine Influenza ist deutlich höher einzuschätzen als potenzielle Risiken der Impfung für die MS. Wie auch gesunde sollten Schwangere mit MS gegen Influenza geimpft werden. Auch wenn unter immundepletierenden Therapien ein niedrigerer Titer nach einer Grippeschutzimpfung zu erwarten ist, zeigen die meisten Patienten auch unter der Therapie eine Impfantwort, die das Infektionsrisiko reduziert.
  • Allen MS Patienten wird zudem eine Impfung gegen das neue Corona-Virus SARS CoV2 empfohlen. Die Auswertung von Registerstudien hat zwar ergeben, dass die MS per se (mit oder ohne krankheitsmodifizierende Therapie) kein erhöhtes Risiko darstellt schwer an COVID 19 zu erkranken. Für MS Patienten gelten aber die gleichen Risikofaktoren für einen schweren COVID19-Verlauf wie für die Allgemeinbevölkerung. Hier spielen v.a. höheres Lebensalter und Komorbiditäten des Herz-Kreislauf-Systems und des respiratorischen Systems eine wichtige Rolle. Von daher ist ein adäquater Impfschutz v.a. bei älteren MS Patienten mit höherem Behinderungsgrad von hoher Bedeutung.
  • Einige Registerstudien haben bei Patienten, die Anti-CD20-Therapien oder eine hochdosierte Steroidtherapie erhalten haben, ein höheres Risiko für schwere COVID19 Verläufe identifizieren können. Daher sollte bei MS Patienten mit höherem Lebensalter, höherem Behinderungsgrad und internistischen Vorerkrankungen zu Zeiten der Pandemie die Indikation für Anti-CD20-Therapien und regelmäßige Steroid-Pulstherapien gut begründet sein.
  • Derzeit kann keine Empfehlung für einen bestimmten Impfstoff gegen COVID19 bei MS Patienten gegeben werden. Die Auswahl sollte sich an den Empfehlungen der STIKO orientieren – hier sollten nach derzeitigen Empfehlungen bei jüngeren MS Patienten mRNA-Impfstoffe zum Einsatz kommen, nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung können auch Vektorimpfstoffe erwogen werden.
  • Schwangere mit MS sollten wie Gesunde auch gegen Influenza und Keuchhusten geimpft werden. Da Schwangerschaften mit schwereren Covid-19 Verläufen assoziiert sein können, ist wie bei gesunden Frauen nach individueller Nutzen-Risiko-Abwägung eine Impfung in der Schwangerschaft gegen SARS CoV2 möglich. Auch in der Stillzeit können Frauen mit MS geimpft werden.
  • Zu Impfungen bei Patienten, die ein Immuntherapeutikum erhalten, gibt es begrenzt Daten. Sorge ist hier ein vermindertes Ansprechen auf die Impfung. Für die Influenzaimpfung ist die Datenlage allerdings relativ umfangreich. Unter Interferon-Therapie, Fingolimod und Teriflunomid wurde bei Hersteller-gesponserten Studien das Erlangen eines ausreichenden Impfschutzes gezeigt. Eine rezente norwegische Studie zeigte bei Behandlung mit Glatirameracetat und Interferonen einen ähnlichen Impferfolg wie bei gesunden Kontrollen, bei Natalizumab und Fingolimod ergab sich ein geringerer Schutz, sodass hier ggf. eine weitere Impfdosis erforderlich wird. Für Ocrelizumab liegen die Daten der VELOCE-Studie vor, die – wie erwartet – im Vergleich zu Placebo eine geringere humorale Immunantwort auf die Vakzinierung zeigt. Die Impfantwort gegen die verschiedenen Influenza-Stämme rangierte zwischen 55 – 80%. Dementsprechend sollte der Impferfolg unter Zell-depletierenden Therapien durch die Bestimmung von Antikörpertitern überprüft werden. Die Erkenntnisse zur Influenzaimpfung sind wahrscheinlich auch auf die Gabe von anderen Totimpfstoffen (bei DMF Diphtherie, Tetanus, Pneumokokken und Meningokokken) übertragbar.
  • Nach der Behandlung mit Zell-depletierenden Substanzen sollte eine Impfung möglichst erst vier bis sechs Monate nach der letzten Gabe durchgeführt werden, wenn sich das Immunsystem zumindest teilweise wieder rekonstituiert hat.
  • Bei Lebendimpfstoffen (hierzu zählen z.B. Varizellen, Gelbfieber, BCG / Tuberkulose, Mumps / Masern / Röteln) wird eine verstärkte Impfreaktion befürchtet. Bei diesen sollte unter immunmodulatorischer Therapie die Indikation streng gestellt werden. Lebendimpfungen unter Alemtuzumab, Cladribin, Ocrelizumab, Ofatumumab, Mitoxantron, oder S1P-Modulatoren (Fingolimod, Ozanimod, Ponesimod, Siponimod) sind kontraindiziert.
  • Für die von der STIKO im Erwachsenenalter vorgeschlagenen Impfungen (Tetanus, Diphtherie, Influenza, Pneumokokken) gibt es bei Patienten mit einer Immuntherapie keine Bedenken.
  • Bei den Impfstoffen gegen SARS CoV2 handelt es sich formal um „Totimpfstoffe“, die ebenfalls bedenkenlos während einer Immuntherapie eingesetzt werden können. Wenn möglich sollte allerdings auch diese Impfung 2 – 4 Wochen vor Beginn einer Immuntherapie abgeschlossen sein.
  • Wenn unter einer Therapie gegen SARS-CoV2 geimpft wird, so zeigen erste Daten, dass bei der Behandlung mit B-Zell-depletierenden Therapien oder S1P-Modulatoren mit einer geringeren humoralen Impfantwort gerechnet werden muss – diese Überlegungen sollten aber nicht zu einem Verzicht auf eine COVID19 Impfung führen. Insbesondere fehlen noch aussagekräftige Daten zur zellulären Immunantwort. Die Impfung sollte in jedem Fall durchgeführt werden – im Fall der B-Zell-depletierenden Therapien (Ocrelizumab, Ofatumumab) empfiehlt sich (auf Basis der Veloce Studie) eine Impfung im Zeitfenster von 3 – 4 Monaten nach der letzten Infusion. Es wird sich ggf. zeigen, dass nach einer COVID19 Impfung unter bestimmten MS Therapien eine weitere Impfdosis notwendig sein wird – eindeutige Empfehlungen / Strategien existieren zum jetzigen Zeitpunkt (noch) nicht (Stand 04/2021).
  • Der VZV-Titerschutz ist vor einer Therapie mit Fingolimod, Alemtuzumab, Cladribin und Ocrelizumab zu prüfen und im Falle eines unzureichenden Schutzes bzw. vorheriger Nichtexposition ist eine Immunisierung durchzuführen. Die STIKO empfiehlt darüber hinaus die Impfung gegen Varizellen bei seronegativen Patienten vor jeglicher immunsuppressiver Therapie.
  • Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen bereits ab dem 18. Lebensjahr zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grunderkrankung oder Immunschwäche (wie z.B. im Rahmen einer MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufigeres Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).
  • Angesichts der Wichtigkeit eines ausreichenden Impfschutzes bei MSPatienten, vor allem auch im Hinblick auf möglicherweise notwendige Zell-depletierende Therapien, sollte vorzugsweise schon bei Diagnosestellung der Impfstatus komplett überprüft und aufgefrischt werden.

Reisen

  • Für Patienten mit MS bestehen i .d.R. keine Einschränkungen für Reisen.
  • In Ländern mit tropischem / subtropischem Klima sollte bedacht werden, dass Symptome sich aufgrund eines Uhthoff-Phänomens verschlechtern können.
  • Für einige Immuntherapeutika sollte bedacht werden, dass eine Kühlung erforderlich ist. Entsprechend sollte auf Kühlmöglichkeiten am Reiseort geachtet werden. Folgende Lagerungen werden von den Herstellern derzeit empfohlen:
  • Avonex®: Zimmertemperatur (bis 25 ° C).
  • Betaferon® / Extavia®: Zimmertemperatur (bis 25 ° C), lichtgeschützt.
  • Copaxone®: Kühlschrank (2 bis 8 ° C), lichtgeschützt. Fertigspritzen können einmalig bis zu einem Monat bei Zimmertemperatur (15 bis 25 ° C) aufbewahrt werden.
  • Plegridy®: Pen im Kühlschrank lagern (2 bis 8 ° C). Plegridy kann bis zu 30 Tage bei Raumtemperatur (bis zu 25 ° C) außerhalb des Kühlschranks gelagert werden, muss aber vor Licht geschützt werden.
  • Rebif®: Fertigspritze / Patrone im Rebismart® in Aufbewahrungspackung: Kühlschrank (2 bis 8 ° C), lichtgeschützt, einmalig bis zu 14 Tage bei bis zu 25 °C.
  • Orale MS Medikamente (Aubagio®, Tecfidera®, S1P-Modulatoren) können bei Raumtemperatur (nicht > 25 bis 30 ° C) aufbewahrt werden.
  • Bei bestehender Injektionstherapie sollte bei Flugreisen eine entsprechende Bescheinigung (möglichst in englischer Sprache) mitgeführt werden. Entsprechende Unterlagen werden über die meisten Hotlines der Herstellerfirmen bereitgestellt.
  • Die symptomatische MS Therapie mit Nabiximols (Sativex®) zur Behandlung der MS-induzierten Spastik enthält Cannabinoide. Sativex ist ein Betäubungsmittel und sein rechtlicher Status ist von Land zu Land unterschiedlich. Vor Auslandsreisen unter Mitnahme von Sativex sollte überprüft werden, ob es legal ist, dieses Arzneimittel in ein Land mitzunehmen. Das Mitführen einer ärztlichen Bescheinigung ist in jedem Fall auf Reisen anzuraten.
  • Sativex sollte bei 2 bis 8 ° C im Kühlschrank aufbewahrt werden. Wenn es nicht im Kühlschrank aufbewahrt wird, wird es wahrscheinlich instabil und verliert seine Wirksamkeit.

Narkose / OP

  • Allgemein wird ein Zusammenhang zwischen Anästhesien (gleich welcher Art) und Schubauslösung oder Erkrankungsprogression als unwahrscheinlich erachtet. Am besten untersucht ist dies bei Periduralanästhesien bei schwangeren MS-Patientinnen.
  • Ebenso wird operativen Eingriffen kein Einfluss auf die MS zugeordnet.
  • Spezifische Empfehlungen zu Anästhesieverfahren bei MS bestehen nicht.
  • Einflüsse von Immuntherapien auf die Anästhesie sind nicht beschrieben.
  • Aufgrund der durch Steroide verursachten Wundheilungsstörung sollte bei elektiven Operationen ein Abstand zu Steroid-Therapien gehalten werden.

Epilepsie

  • Epileptische Anfälle treten bei MS-Patienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung häufiger auf, jedoch scheint die Prävalenz nach neueren Daten niedriger zu sein als bisher angenommen. In einer retrospektiven Analyse der Universität Münster betrug die Prävalenz von epileptischen Anfällen 1,5% (Normalbevölkerung 0,5 – 1%).
  • Pathophysiologisch wird das vermehrte Auftreten von epileptischen Anfällen mit kortikalen, subkortikalen und hippocampalen Läsionen in Verbindung gebracht, d.h., es handelt sich um eine Form der sekundären Epilepsie / symptomatische Anfälle. Sicherlich gibt es aber auch eine Koinzidenz von primärer Epilepsie und MS. Anfälle können als Schubsymptomatik auftreten und ihr Auftreten ist in diesen Fällen möglicherweise zeitlich limitiert.
  • Primär und sekundär generalisierte Anfälle treten ungefähr gleich häufig auf, während einfach-fokale Anfälle doppelt so oft auftreten wie komplex-fokale Anfälle.
  • Ein epileptischer Anfall kann auch Erstmanifestation einer MS sein. Die Anfälle können bei allen Verlaufsformen auftreten. Untersuchungen zum Einfluss von epileptischen Anfällen auf den Verlauf der MS liegen nicht vor.
  • Hinsichtlich der Prognose konnte die retrospektive Münsteraner Studie ebenfalls Anhaltspunkte geben. Das Wiederauftreten eines Anfalls nach einem ersten Anfall hing signifikant vom MS-Subtyp ab – Patienten mit PPMS hatten das höchste Risiko. Ebenfalls wurde das Wiederauftreten von Anfällen häufiger beobachtet, wenn der erste Anfall gleichzeitig mit einem MS-Schub auftrat.
  • Kontrollierte Studien zur Therapie von epileptischen Anfällen spezifisch bei Patienten mit MS liegen nicht vor. Die meisten verfügbaren Antiepileptika wurden auch bei MS-Patienten eingesetzt. Daher gelten die gleichen Therapieempfehlungen wie bei Patienten ohne MS.
  • Bei Anfällen im Rahmen von MS-Schüben kann sich auch eine Steroid- Therapie positiv auf das Sistieren der Anfälle auswirken.

Wenn ein epileptischer Anfall erstmals während eines akuten Schubs auftritt, kann mit einer antiepileptischen Therapie abgewartet werden. Rezidivierende Anfälle sollten jedoch antiepileptisch behandelt werden.

  • Der Einfluss von Immuntherapien auf epileptische Anfälle ist nicht untersucht. Allgemein wird davon ausgegangen, dass die verfügbaren Immuntherapien keinen Einfluss auf epileptische Anfälle haben.

Der Beginn einer Interferon-beta-Therapie hat zu keinem erhöhten Auftreten von epileptischen Anfällen geführt. In lediglich einer der Interferon-beta-Zulassungsstudien ist es in der Verum-Gruppe zu vier Anfällen gekommen, während dies bei keinem der Patienten in der Placebogruppe der Fall war.

  • Epileptische Anfälle wurden als Nebenwirkungen von 4-Aminopyridin (Fampridin, Fampyra®) beschrieben. Die Häufigkeit ist jedoch nicht bekannt und kann aufgrund der vorhandenen Daten nicht abgeschätzt werden. Bei Patienten mit Krampfanfällen in der Vorgeschichte und / oder die gegenwärtig an epileptischen Anfällen leiden, ist Fampridin daher kontraindiziert. Bei Patienten, die unter Fampridin einen Krampfanfall bekommen, muss das Medikament abgesetzt werden.
  • Zum Auftreten von epileptischen Anfällen unter der Therapie mit Sativex® liegen keine verlässlichen Angaben vor. Solange keine weiteren Informationen verfügbar sind, sollte laut Fachinformation bei der Behandlung von Patienten mit Epilepsie in der Anamnese oder mit rezidivierenden Anfällen vorsichtig vorgegangen werden. Da aber CBD eine Zulassung für bestimmte seltene Epilepsiesyndrome (Lennox-Gastaut Syndrom, Dravet Syndrom) im Kindesalter besitzt, ist das Risiko wahrscheinlich vernachlässigbar.

Sport

  • Bewegung und Sport gelten mittlerweile als Empfehlung für Patienten mit Multipler Sklerose.
  • Frühere Beobachtungen einer Verschlechterung von Symptomen unter körperlicher Aktivität sind auf eine Erhöhung der Körpertemperatur und einen temperaturabhängigen Leitungsblock partiell denervierter Axone zurückzuführen (Uhthoff-Phänomen). Mit einer Symptomrückbildung kann meist nach 30 Minuten gerechnet werden.
  • Auch intensive sportliche Aktivität wirkt sich nicht negativ auf den Krankheitsverlauf aus. Im Gegenteil existieren mittlerweile zu fast allen Kardinalsymptomen der MS (Spastik, kognitive Dysfunktion, Ataxie etc.) kontrollierte Studien, die eine positive symptomatische Wirkung von Sport und Bewegung zeigen konnten.
  • Bei MS-Patienten liegt die körperliche Aktivität unterhalb der Normalbevölkerung. Auch wenn dies zum Teil am Schweregrad der Symptome liegt, so stellt der Bewegungsmangel ein Risiko für koronare Herzkrankheit, Adipositas, Diabetes mellitus oder Osteoporose dar.
  • Mit Sport sollen nicht nur die Funktionen des Bewegungsapparats verbessert werden. Sport hat auch soziale Integrationsfunktionen und wirkt sich positiv auf Wohlbefinden, Lebensqualität und Fatigue aus.
  • Die Ausübung von Sport hängt vom jeweiligen Behinderungsgrad ab. MS-Patienten ohne Funktionseinschränkung können jegliche Sportart betreiben, die ihnen Spaß macht. Bei vorhandenen Funktionseinschränkungen muss die Sportart individuell angepasst werden. Es sollte darauf geachtet werden, dass die körperliche Anstrengung jederzeit unterbrochen werden kann. MS-Patienten sollten – wie auch gesunde Personen – vorwiegend in einem moderaten Bereich trainieren.
  • Folgende Trainingsempfehlungen werden derzeit gegeben:
  • Ausdauertraining: 10 bis 40 Minuten bei mäßiger Intensität; zwei bis drei Einheiten pro Woche
  • Krafttraining: zwei bis drei Trainingseinheiten pro Woche; 8 bis 15 Wiederholungen pro Übung; ein bis drei Serien pro Übung mit zwei bis vier Minuten Serienpause; vier bis acht Übungen pro Trainingseinheit.
  • Dehnen: 20 bis 60 Sekunden pro Übung, 10 bis 15 Minuten täglich.
  • Gleichgewichtstraining: Verlagerung und Kontrolle des Körperschwerpunkts in Stand und Gang.

Ernährung

  • Der Nachweis, dass Ernährungsgewohnheiten die Inzidenz oder den Verlauf der MS beeinflussen, ist bislang nicht schlüssig gelungen. Dies gilt auch für bestimmte Diäten wie z.B. nach Evers oder Fratzer.
  • Eine spezielle Ernährung bei der MS wird nicht empfohlen.
  • Eine ausgewogene Ernährung nach den Regeln der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE, www.dge.de) ist demnach zu empfehlen.
  • Es gibt Hinweise, dass sich eine zu hohe Salzaufnahme auf MS-Patienten ungünstig auswirken könnte.
  • Juvenile Adipositas gilt als Risikofaktor für die Entstehung einer MS und ist auch aufgrund der damit assoziierten Komorbiditäten für MS-Patienten ungünstig. Dementsprechend sollte hier durch Bewegung und Ernährungskonzepte entgegengewirkt werden, Kalorienrestriktion (gleich ob Intervallfasten oder regelmäßige Restriktion) hat keine negativen Effekte auf die Erkrankung.
  • Eine zusätzliche Vitaminsubstitution ist nur erforderlich bei nachgewiesenem Vitaminmangel.
  • Für die B-Vitamine und Vitamin C gilt eine höher dosierte Vitaminzufuhr als unbedenklich. Ausnahme ist das Vitamin B6, welches bei Überdosierung neurotoxische Effekte hat und zu einer sensorischen Axonopathie mit sensibler Ataxie führen kann.
  • Bei Vitamin A, E, K und D (fettlösliche Vitamine) muss vor einer zu hohen Aufnahme gewarnt werden, weil diese im Körper akkumulieren können und mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko behaftet sind.
  • In mehreren Studien wurde ein Zusammenhang von Vitamin-D-Stoffwechsel und Multipler Sklerose bzw. Schubrate und MRT-Läsionen beschrieben. Inwiefern eine Vitamin-D-Substitution tatsächlich den Erkrankungsverlauf beeinflussen kann, ist bislang nicht belegt. Eine kontrollierte Studie zur add-on-Therapie von hochdosiertem Vitamin D zu einer Interferon-beta- Gabe hat den primären klinischen Endpunkt nicht erreicht. Eine rezente Auswertung der BENEFIT Studie in Bezug auf kognitive Performance hat allerdings gezeigt, dass Patienten mit höheren Vitamin-D-Spiegeln besser abgeschnitten haben. Daher kann trotz weiterhin fehlender Evidenz zum therapeutischen Einsatz dem Wunsch von Patienten im Hinblick auf eine Vitamin D Substituion auch (im Rahmen der DGE Empfehlungen) nachgekommen werden.

Gegenwärtig kann daher weiterhin keine durchgängige Empfehlung zum therapeutischen Einsatz von Vitamin D im Sinne eines belegten krankheitsmodifizierenden Einflusses gegeben werden. Eine Substitution bei MS-Patienten ist bei erniedrigtem Vitamin-D-Spiegel gerechtfertigt, was den prophylaktischen oder präventiven Einsatz angeht, so sollten weitere Studien abgewartet werden.

Ist eine Vitamin-D-Substitution gewünscht, so sollte diese pragmatisch mit 2.000 IE/Tag (von einigen Fachgesellschaften werden Dosierungen bis 4.000 IE/Tag als unbedenklich angegeben) oder 20.000 IE 1x Woche (Dekristol) durchgeführt werden.

Die DGE empfiehlt als tägliche Zufuhr 800 – 1.000 IE (20 –25 μg). Darunter erreichen > 90% eine Serumkonzentration von > 50 nmol/L.

In Nahrungsmitteln sind folgende Mengen Vitamin D enthalten:

Lebertran1 EL1.360 IE
Lachs, gegart80 g360 IE
Makrele, gegart80 g345 IE
Sardinen in Öl50 g250 IE
Avocado125 g250 IE
Thunfisch in Öl65 g200 IE
  • Eine Sonnenexposition von Gesicht und Händen für täglich zehn Minuten ist in der Regel für eine ausreichende Vitamin-D-Versorgung genügend.
  • Für Nahrungsergänzungsmittel wie z.B. mehrfach ungesättigte Fettsäuren, Selen oder Enzymzusätze gibt es keine validen wissenschaftlichen Daten, die einen Nutzen für den Krankheitsverlauf der MS belegen.
  • Insbesondere bei immobilen MS-Patienten mit einem erhöhten Osteoporose- Risiko sollte auf eine ausreichende Kalziumzufuhr geachtet werden, hier ggf. großzügige Kalzium- und mäßige Vitamin-D-Substitution.
  • Es gibt aktuell einige wissenschaftliche Evidenz, dass dem Mikrobiom (und seiner möglichen Beeinflussung durch dietätische Faktoren) eine wesentliche Bedeutung bei der Entstehung von Autoimmunerkrankungen zukommt. Trotz wesentlicher Erkenntnisse zur Rolle des Darms für die Autoimmunität bleibt jedoch die Frage nach einem konkreten Darmkeim, der für die MS mitverantwortlich sein könnte, offen – und es ist auch unsicher, ob diese Frage überhaupt beantwortet werden kann. Auffällig ist, dass alle bisherigen Studien unterschiedliche Veränderungen des Mikrobioms fanden und sich kein einheitliches Muster zwischen unterschiedlichen Kohorten nachweisen ließ. Die meisten Studien gehen zudem über einen rein deskriptiven Ansatz nicht hinaus. Dementsprechend ist es vor dem Hintergrund der Studienlage auch nicht anzuraten, Stuhltransplantationen zur Behandlung der MS anzubieten. Eine solche Maßnahme entbehrt zum jetzigen Zeitpunkt jeder rationalen Grundlage.
  • Die Beeinflussung des Mikrobioms durch die diätetische Anwendung kurzkettiger Fettsäuren (z.B. Propionat) als Nahrungsergänzungsmittel hat in den letzten Jahren durch interessante grundlagenwissenschaftliche Arbeiten ein großes Interesse bei Patienten geweckt. Zu diesem Ansatz existieren noch keine kontrollierten Studien, die Anwendung ist aber als ungefährlich einzustufen.

Rauchen

  • Mittlerweile ist anhand von Studien gut belegt, dass Rauchen in vielerlei Hinsicht einen negativen Einfluss auf die MS hat, so dass ein genereller Verzicht für MS-Patienten nachdrücklich zu empfehlen ist.
  • Raucher haben ein zweifach erhöhtes Risiko der Konversion CIS zu CDMS gegenüber Nichtrauchern.
  • In prospektiven Studien hatten Raucher ein höheres Risiko einer PPMS, schwerere Symptome bei Krankheitsbeginn, ein höheres Risiko der SPMS-Konversion, eine höhere kumulative Läsionslast und eine raschere Hirnatrophie.
  • Die Effekte sind umso ausgeprägter, je früher mit dem Rauchen begonnen wurde.
  • Beendigung des Nikotinkonsums führt zu einer langsameren Krankheitsprogression / Konversion zur SPMS.

Autoren

PD Dr. Kerstin Hellwig

Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum

Prof. Dr. Mathias Mäurer

Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg