Natalizumab

Erwachsene Patienten ab 18 Jahren, die trotz Behandlung mit einem vollständigen und angemessenen Zyklus mit mindestens einer krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) eine fortgesetzte Krankheitsaktivität aufweisen.

Erwachsene Patienten ab 18 Jahren mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose können auch primär mit Natalizumab behandelt werden, wenn…

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differenzialblutbild und Leberwerten (GOT, GPT, GGT) ist obligat.
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Natalizumab sollten akute Infektionen (CRP fakultativ) und chronische aktive bakterielle und virale Infektionen ausgeschlossen werden. Eine Hepatitis-B- und -C-Serologie sowie VZV-Serologie können erhoben werden (fakultativ). Bei Verdacht auf Tuberkulose (Tbc) in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein Tbc-Test erfolgen (vorzugsweise als IGRA-Test, z.B. Quantiferon(R) oder T-Spot.TB(R)) (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat). Ein HIV-Test ist obligat. Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich.
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen wird ein Schwangerschaftstest empfohlen (fakultativ).

Radiologische Diagnostik

Eine Referenz-MRT des Schädels vor und nach Gabe von gadoliniumhaltigem Kontrastmittel muss vor Behandlungsbeginn mit Natalizumab angefertigt werden (nicht älter als drei Monate) mit dem Ziel, im Falle einer Krankheitsprogression oder im Falle unvorhergesehener Nebenwirkungen über einen Ausgangsbefund zu verfügen (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

• Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählen Kopfschmerzen, Harnwegsinfektionen, Atemwegserkrankungen, evtl. in Verbindung mit Schmerzen. Auch vermehrtes Auftreten von Völlegefühl wurde beschrieben. Leichter Schwindel und Übelkeit können während oder kurz nach der Infusion / Injektion auftreten.
• In seltenen Fällen wurden allergische Reaktionen beobachtet, das Gleiche gilt für schwere Infektionen, die ebenfalls selten unter Natalizumab auftreten können.
• Weiterhin wurden Fälle einer Thrombozytopenie in Zusammenhang mit Natalizumab berichtet. Die Diagnose einer solchen kann mit schweren Folgen einhergehen, so dass im Falle einer Thrombozytopenie ein Absetzen erwogen werden kann.
• Mit Stand August 2023 wurden 919 Fälle einer PML (Progressive multifokale Leukenzephalopathie) nach Einnahme von Natalizumab gemeldet. Die PML ist bisher nicht spezifisch behandelbar und kann zu schwerer Behinderung oder sogar zum Tod führen. Das PML-Risiko beträgt derzeit 3,48:1.000. Das individuelle Risiko hängt jedoch deutlich von der Gesamtsituation des Patienten ab.

Klinisch-neurologische Kontrolle

Vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Ein Blutbild muss regelmäßig bestimmt werden (alle drei bis sechs Monate) (obligat). Vor jeder Natalizumab-Infusion / -Injektion muss klinisch eine Infektkonstellation ausgeschlossen werden. Im Falle einer Leukopenie oder einer deutlichen Leukozytose ist ein Differenzialblutbild notwendig (obligat).

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte nach dem Basis-MRT des Schädels mit Kontrastmittel zum Behandlungsbeginn einmal jährlich in den ersten beiden Jahren (d.h. nach zwölf und 24 Monaten) eine MRT des Schädels durchgeführt werden (obligat). Auf die Kontrastmittelgabe sollte hierbei verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und wenn eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt. Sollte die Therapie nach zwei Jahren fortgeführt werden, müssen Maßnahmen höchster klinischer Vigilanz beachtet werden (obligat). Inwieweit engmaschigere MRT-Untersuchungen (z.B. in drei- bis sechsmonatigen Abständen) zur besseren Risikokontrolle beitragen, ist gegenwärtig nicht sicher belegt, dennoch sollte bei Patienten mit entsprechender Risikokonstellation eine solche engmaschigere MRT-Überwachung erwogen werden (Empfehlung des Paul-Ehrlich-Instituts, 03/2016). Häufigere MRT-Untersuchungen können aber für die bessere Vergleichbarkeit sich über die Zeit ändernder zerebraler Befunde hilfreich sein. Idealerweise finden die Verlaufsuntersuchungen am selben Gerät mit denselben Sequenzen statt.

Durchführung und Monitoring während der Gabe

Die Dauer der Infusion beträgt eine Stunde, die Nachbeobachtung eine weitere Stunde. Auch nach der Injektion ist eine Nachbeobachtung für eine Stunde obligat. Maßnahmen und Infrastruktur für die Akuttherapie anaphylaktischer Reaktionen müssen vorgehalten werden (obligat).

Schwangerschaft und Stillzeit

• Prinzipiell sollten Frauen im gebärfähigen Alter auf die Durchführung einer wirksamen Empfängnisverhütung aufmerksam gemacht werden (obligat).
• Bei explizitem Schwangerschaftswunsch einer Patientin kann die Therapie bis zum Eintreten der Schwangerschaft unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung fortgeführt werden, da die Krankheitsaktivität erst zwei bis sechs Monate nach Absetzen des Medikaments wieder zunimmt. Zeitlich fällt dies häufig mit dem zweiten/dritten Schwangerschaftstrimenon zusammen, in dem die Krankheitsaktivität wiederum rückläufig ist. Zudem zeigen die bisherigen Schwangerschaften unter Natalizumab keine wesentlichen Auffälligkeiten im Vergleich zur Normalpopulation. Die Betreuung schwangerer Patientinnen unter Therapie mit Natalizumab sollte an erfahrenen Zentren erfolgen.
• In Fällen von hoher Krankheitsaktivität kann, wenn keine alternative Therapie eingeleitet werden kann (weil z.B. schon eine Schwangerschaft eingetreten ist) oder dies nicht gewünscht wird, unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung und klinischer Kontrolle die Therapie mit Natalizumab fortgeführt werden. Die Therapie sollte in diesem Fall durch ein erfahrenes Zentrum erfolgen. Sollte Natalizumab in der Schwangerschaft weitergeführt werden, sollte die letzte Infusion / Injektion vor der 34. Schwangerschaftswoche gegeben werden. Post partum sollte eine Anschlusstherapie erfolgen.
• Das Risiko für Blutbildauffälligkeiten bei den Kindern ist kleiner, wenn man Natalizumab zuletzt um die 30. SSW infundiert, allerdings kommt es dennoch bei 25% der Mütter zu postpartalen Schüben, selbst wenn in den ersten beiden Wochen nach der Geburt wieder mit Natalizumab begonnen wird.
• Natalizumab geht in die Muttermilch über. Es ist allerdings nicht bekannt, ob dies Auswirkungen auf den Säugling hat. Unter Therapie mit Natalizumab darf daher sicherheitshalber nicht gestillt werden.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und bis zu drei Monate nach Absetzen von Natalizumab eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Natalizumab kontraindiziert (obligat). Die Wirkung von Impfungen gegen SARS-Cov2 (COVID-19) mit mRNA oder Vektorimpfstoffen ist nach derzeitigen Daten unter Natalizumab nicht wesentlich eingeschränkt.

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Natalizumab sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten. Sollten sich Zeichen einer Immunkompromittierung zeigen (z.B. Infekthäufung, Aktivierungen latenter Virusinfektionen, opportunistische Infektionen), ist Natalizumab abzusetzen (obligat).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) und Risikoprofil

Die Anwendung von Natalizumab ist mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung einer PML assoziiert. Diese kann tödlich verlaufen (bisher in ungefähr 23% der Fälle) oder zu einer schweren Behinderung führen. Die Prognose einer Natalizumabassoziierten PML hängt auch vom Intervall zwischen Symptombeginn und Diagnose ab. Anhand retrospektiver Analysen durch den Hersteller konnten mehrere Risikofaktoren für die Entwicklung einer PML identifiziert werden:

• (I) Das Risiko einer PML steigt mit zunehmender Behandlungsdauer an, insbesondere wenn die Behandlung über 24 Monate hinaus fortgeführt wird.
• (II) Zusätzlich erhöht sich das Risiko einer PML, wenn vor der Behandlung mit Natalizumab eine potentiell immunsuppressive Vortherapie gegeben wurde. Dieses Risiko scheint unabhängig von der Dauer, der Art und dem Abstand der vorherigen immunsuppressiven Therapie zu sein. Die ursprüngliche Studie summierte unter „nicht- immunsuppressiv“ folgende, seinerzeit verfügbaren Substanzen: Beta-Interferone, Glatirameracetat, Kortikosteroide und intravenöse Immunglobluline.
• (III) Das Vorhandensein von Antikörpern gegen das JC-Virus ist entsprechend neuerer Daten mit einem erhöhten Risiko zur Entwicklung einer PML assoziiert (s.u.).

Entsprechend muss der Patient (und möglichst auch seine Angehörigen) nach zweijähriger Therapie erneut über die Risiken einer Behandlung – insbesondere über das erhöhte Risiko für eine PML – informiert und über erste Anzeichen einer PML und deren Symptome in Kenntnis gesetzt werden (obligat).

Für den Fall, dass der Verdacht auf eine PML besteht, muss die Gabe von Natalizumab so lange ausgesetzt werden, bis eine PML ausgeschlossen werden kann (obligat). Sollte die klinische Untersuchung eine Zuordnung der neurologischen Symptome hinsichtlich eines MS-Schubs bzw. einer PML nicht erlauben, sind weitergehende Untersuchungen einschließlich einer MRT-Untersuchung des Schädels (mit Kontrastmittel) sowie ggf. des Rückenmarks, Liquoruntersuchungen auf DNA des JC-Virus und wiederholte neurologische Kontrolluntersuchungen durchzuführen (obligat). Auch eine negative JC-Virus PCR aus dem Liquor schließt eine PML unter Umständen nicht aus. Bei klinischem Verdacht sind wiederholte Liquoruntersuchungen notwendig und es wird die quantitative Bestimmung der Virus-DNA im Liquor in einem Referenzlabor empfohlen.

PML und IRIS (inflammatorisches Immunrekonstitutionssyndrom)

Ein IRIS tritt bei Patienten, die mit Natalizumab behandelt wurden, häufig nach dem Absetzen der Therapie oder der Elimination von Natalizumab auf. Inwieweit der Plasmaaustausch (PE) das Eintreten eines IRIS fördert, ist unklar. Ein IRIS kann in jedem Fall auch ohne PE auftreten. In der Regel tritt das IRIS innerhalb einiger Tage bis Wochen nach Plasmaaustausch auf. Es kann zu schweren neurologischen Komplikationen führen und ohne entsprechende intensivmedizinische Maßnahmen tödlich verlaufen. Momentan einzige empfohlene Therapie bei einem IRIS sind hochdosierte Steroide, daneben konventionelle intensivmedizinische Maßnahmen zur Kontrolle eines Hirnödems. Eine entsprechende Überwachung, mit geeigneter Behandlung der damit einhergehenden Entzündungsreaktion, sollte konsequent verfolgt werden (obligat).

Rolle von JC-Virus-Antikörpern

In verschiedenen Studien wurde bei Natalizumab-behandelten MS-Patienten untersucht, wie häufig Serum-Antikörper gegen das JC-Virus auftreten. Bei etwas mehr als 50% der Patienten lassen sich Antikörper im Serum nachweisen.

Ein negativer Antikörpertest kann basierend auf der aktuellen Datenlage zumindest ein Hinweis für ein geringeres PML-Risiko sein. Dennoch muss grundsätzlich auch an die Möglichkeit einer Neuinfektion unter Therapie gedacht werden. Darüber hinaus existieren Fallberichte von falsch-negativen Antikörper-Befunden bei älteren (> 65 Jahre) Patienten. Da nur sehr wenige der positiv getesteten Patienten unter Therapie mit Natalizumab im Verlauf tatsächlich eine PML entwickeln, ist der positiv-prädiktive Wert des Tests formal niedrig.

Darüber hinaus korreliert bei Patienten, die positiv auf Anti-JCV-Antikörper getestet und nicht mit Immunsuppressiva vorbehandelt wurden, die Höhe des Anti-JCV-Antikörper-Titers (Index) mit dem Risiko für die Entwicklung einer PML.

Zum gegenwärtigen Zeitpunkt erscheint ein Test bei den folgenden Gruppen sinnvoll:

• zur Therapieentscheidung vor Beginn einer Therapie mit Natalizumab zur Spezifizierung der individuellen Risikosituation.
• bei Patienten mit erhöhtem PML-Risiko unter Natalizumab, also Patienten mit einer vorangegangenen immunsuppressiven Therapie oder einer Behandlungsdauer mit Natalizumab von über zwei Jahren
• bei zuvor negativ getesteten Patienten zur Erfassung einer möglichen Serokonversion (halbjährliche Untersuchung).

Fazit: Ableitend von diesen Erkenntnissen ist die Erhebung einer JCV-Serologie von Patienten mit mehr als zweijähriger Natalizumab-Behandlung sinnvoll. Das über alle Gruppen gemittelte Risiko einer PML-Entwicklung liegt nach derzeitigem Kenntnisstand (03/2024) bei 3,48:1.000 Patienten. Fällt der Antikörpertest positiv aus, sollte die weitere Therapie in Abhängigkeit des Titers evaluiert werden oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden. Ein negativer Test bedeutet bei gegenwärtiger Datenlage allerdings keinesfalls, dass Patienten nicht doch eine PML entwickeln können, und entbindet deswegen nicht von den geltenden und empfohlenen Maßnahmen zur Pharmakovigilanz. Bei einem negativen Befund sollte aufgrund der Möglichkeit einer Serokonversion halbjährlich eine Wiederbestimmung erfolgen (siehe Abbildung 1).

Bei Patienten mit positivem Nachweis von JC-Antikörpern ohne vorangegangene immunsuppressive Therapie kann zusätzlich der JCV-Antikörper-Index, ein standardisiertes Maß für die Quantität der vorhandenen Antikörper, zur weiteren Risikoeinschätzung herangezogen werden. Die Testung sollte halbjährlich wiederholt werden, um einen möglichen Titeranstieg zu erfassen. Je höher der Antikörperindex, desto wahrscheinlicher wird die Gefahr einer PML. Möglicherweise ist auch eine Zunahme des Antikörper-Indexwerts bei JCV-positiven Patienten ein Hinweis auf eine PML. Die Daten hierzu sind bislang jedoch nicht ausreichend. Als „nicht-immunsuppressive“ Vortherapien galten in den zugrunde liegenden Studien: (I) Steroide, (II) intravenöse Immunglobuline, (III) Interferon-beta-Präparate, (IV) Glatirameracetat. Für Patienten, die mit anderen Immuntherapien vorbehandelt wurden, besteht streng genommen derzeit keine (vergleichbar) gesicherte Aussagekraft des JCV-Antikörper-Index.

Seit 2024 steht in Zusammenhang mit der Markteinführung des Natalizumab-Biosimilars TYRUKO® ein zweites Testsystem zur Verfügung (ImmunoWELL JCV-IgG Test™). Im Gegensatz zu dem Testsystem, welches durch den Inverkehrbringer von TYSABRI® unterhalten wird (STRATIFY™ JCV DxSelect®), wurden hier abweichende Grenzwerte zur Risikostratifizierung angegeben (s. Tabelle). Die Übereinstimmung des ImmunoWELL-Tests zum STRATIFY-Test wurde in den der EMA vorgelegten Daten mit 90% ermittelt.

Basierend auf den initialen Daten wurde vom Paul-Ehrlich-Institut 2016 eine Risikotabelle, die das PML-Risiko in sog. „Behandlungsepochen“ darstellt, veröffentlicht, die 2021 aktualisiert wurde (siehe Abbildung 1).

Abbildung 1: PML-Risikoabschätzungen, inklusive Stratifizierung nach Indexgrenzwert bei Anti-JCV-Antikörper-positiven Patienten ohne vorangegangene immunsuppressive Behandlung. Quelle: Arzt-Information & Management-Leitlinien für Patienten mit Multipler Sklerose, die Tysabri^® erhalten. Version 19; Genehmigt vom PEI: Februar 2021.

Basierend auf den offiziellen Daten zur PML-Inzidenz (Stand 2017) sowie der Verteilung weiterer Risikomarker wurde eine Projektion des individuellen Risikos veröffentlicht (siehe Abbildung 2). Die dort projizierten Risikokonstellationen wurdenin der Auswertung von 4 großen open-label Studien mit insgesamt 37.249 Patienten weitgehend reproduziert (Ho PR, etal. Lancet Neurol. 2017;16(11):925-933).

Abbildung 2: Aktualisierte statistische Projektion des individuellen PML- Risikos basierend auf verfügbaren Daten zu Inzidenz sowie relativer Verteilung entsprechender Risikomarker aus dem Zeitraum 2014 – 2016. Diese Daten beziehen sich auf Befunde, die mit dem STRATIFY-Test erhoben wurden und die seinerzeit verfügbaren Daten zur Gesamtinzindenz der Natalizumab-PML. Quelle: Schwab N, et al. Neurology. 2017; 88(12):1197-1205.

In der Vergangenheit wurden verschiedene zusätzliche Labortests zur Einschätzung des individuellen Risikos einer PML im Verlauf der Behandlung evaluiert. Dies schloss sowohl Blut-Tests (CD62L-Dichte auf T-Helferzellen) als auch Untersuchungen des Nervenwassers (Nachweis von sog. „Lipid-spezifischem IgM“) ein. Aktuell steht jedoch keines dieser Verfahren in der Regelversorgung flächendeckend zur Verfügung.