Wichtiger Hinweis
Im Oktober 2026 informieren die Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) und das Paul-Ehrlich-Institut (PEI) über ein neues Risiko für arzneimittelbedingte Leberschäden im Zusammenhang mit dem Beginn einer Behandlung mit Ocrelizumab (Ocrevus®) und geben Empfehlung zur Überwachung der Leberfunktion vor und während der Behandlung. Detaillierte Hinweise im Abschnitt Monitoring und Maßnahmen unter Therapie – 2. Lebermonitoring.
Indikation
Ocrelizumab (Ocrevus®) ist gemäß der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in Deutschland seit 2018 zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen. Die Zulassung umfasst zum einen erwachsene Patienten mit aktiver, schubförmiger MS, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung. Zum anderen umfasst die Zulassung erwachsene Patienten mit früher primär progredienter MS und Hinweisen auf entzündliche Aktivität in der MRT.
Diese formal breite Indikation erfordert eine eingehende Nutzen-Risiko-Abwägung, die auf der Basis der vorliegenden Zulassungsstudien OPERA I, OPERA II und ORATORIO getroffen werden kann. Vor dem Hintergrund dieser Studiendaten kommentieren wir die Indikationsstellung zum Einsatz von Ocrelizumab wie folgt:
Kontraindikationen
Ocrelizumab ist kontraindiziert bei …
- Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
- aktiven schwerwiegenden Infektionen.
Eine relative Kontraindikation besteht bei …
- chronischen Infektionskrankheiten wie HIV, Hepatitis B oder C. Hier sollte Ocrelizumab nicht angewandt werden, da ein negativer Effekt auf die Immunkompetenz im Rahmen dieser Erkrankungen nicht auszuschließen ist.
- Patienten mit signifikanter Infektionsneigung (z.B. Dekubitus, Aspirationsneigung, rezidivierende Harnwegsinfekte, rezidivierende respiratorische Infekte).
- Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche, z.B. unter onkologischer Therapie oder Immunsuppression bei anderer Autoimmunerkrankung.
- Patienten mit malignen Vorerkrankungen in der Vorgeschichte, hier sollte eine Abstimmung mit dem behandelnden Onkologen erfolgen.
- Schwangerschaft oder während der Stillzeit. Bei hoher Schubaktivität vor der Schwangerschaft sollte eine Wiederaufnahme der Therapie während der Stillzeit erwogen werden; die Therapie sollte dann idealerweise nicht vor 1-2 Wochen postpartal begonnen werden (nach Milcheinschuss/Kolostrum).
- Kindern unter 18 Jahren. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischer MS vor.
- Patienten mit progressiver MS und Krankheitsdauer über 15 Jahren und / oder EDSS > 6,5. Es liegen lediglich retrospektive Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe vor. Daher sollte eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
Dosierung
Ocrelizumab wird als monoklonaler Antikörper in einer Dosierung von 600 mg – aufgeteilt zunächst in zwei Einzeldosen von 300 mg im Abstand von 14 Tagen – und ab dem 2. Zyklus in einer Dosierung von 600 mg alle sechs Monate intravenös (i.v.) verabreicht. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit müssen nicht vorgenommen werden.
Im Juli 2024 erteilte die EU eine Zulassung für eine subkutane (s.c.) Formulierung von Ocrelizumab. Die empfohlene Dosis beträgt 920 mg alle 6 Monate und wird als etwa 10-minütige Injektion durch medizinisches Personal verabreicht. Es ist hierbei keine Aufteilung der Initialdosis oder der Folgedosen auf getrennte Gaben erforderlich. Zwischen jeder Dosis von Ocrelizumab ist ein Mindestabstand von 5 Monaten einzuhalten.
Ocrevus 920 mg Injektionslösung ist nicht für die intravenöse Anwendung vorgesehen und muss immer als subkutane Injektion durch medizinisches Fachpersonal angewendet werden. Es ist wichtig, die Kennzeichnung des Arzneimittels zu überprüfen, um sicherzustellen, dass der Patient die korrekte Darreichungsform (intravenös oder subkutan) erhält.
Grundlage war die Phase-III-Studie OCARINA 2, welche vergleichbare Wirksamkeit und Pharmakokinetik der s.c. Gabe gegenüber der i.v. Infusion zeigte. Das Sicherheitsprofil der s.c. Applikation entsprach dem der i.v. Infusion. Diese subkutane Option soll die Behandlung flexibilisieren (z.B. ambulante Injektionen ohne Infusionsinfrastruktur ermöglichen). An den Indikationen selbst änderte die neue Applikationsform nichts – Ocrelizumab bleibt indiziert für hochaktive Verlaufsformen der MS über das gesamte Krankheitsspektrum.
Pharmakokinetik
- Die maximale Ocrelizumab-Konzentration im Serum ist am Ende der Infusion nachweisbar, woran sich eine Plasmaelimination in Form eines linearen 2-Kompartimentmodells anschließt.
- Ocrelizumab hat eine Halbwertszeit von ca. 23 – 28 Tagen.
- Ocrelizumab geht als IgG-Antikörper mit hoher Wahrscheinlichkeit in die Muttermilch über, insbesondere während der ersten 1-2 Wochen nach Entbindung.
Pharmakodynamik
- Ocrelizumab (Ocrevus®), ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an CD20 bindet, und in Abhängigkeit von körpereigenen Effektorzellen unreife und reife B-Zellen depletiert. Frühe Vorstufen von B-Zellen, reife Plasmazellen sowie CD20 negative B-Zellen werden dagegen nicht eliminiert.
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Therapiebeginn sowie vor jeder Infusion das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z.B. einer schweren Infektion, ausgeschlossen werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte die Ocrelizumab-Gabe verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist. Anamnese und Untersuchung sollten detailliert dokumentiert werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Vor Beginn der Therapie müssen Blutbild und Differenzialblutbild sowie Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) bestimmt werden (obligat). Insbesondere empfiehlt es sich, den Status von CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen zu erheben und als Ausgangswert zu dokumentieren (fakultativ). Des Weiteren sollte im Serum Gesamt-IgG als Ausgangswert quantifiziert werden (obligat).
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Bei allen Patienten sollten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) sowie chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (HBV, HCV, HIV, VZV) ausgeschlossen werden (obligat). Für den HIV-Test ist eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft, ggf. mittels Schwangerschaftstest, ausgeschlossen werden (obligat).
Impfungen
- Vor Behandlungsbeginn sollte der Impfstatus überprüft werden (obligat).
- Studienuntersuchungen zu Impfungen unter Ocrelizumab liegen vor und legen nahe, dass der Impferfolg unter bestehender B-Zell-Depletierung vermindert ist. Daher kann die Wirksamkeit von Impfungen während und nach der Gabe von Ocrelizumab eingeschränkt sein. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ).
- Patienten sollen die jeweils gültigen Impfempfehlungen (inklusive Pneumokokken) der STIKO für Patienten unter immunsuppressiver Therapie mindestens sechs Wochen vor der Behandlung mit Ocrelizumab erfüllt haben (fakultativ).
- Vor Behandlungsbeginn sollte daher auch eine Untersuchung der Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchgeführt werden. Bei VZV seronegativen Patienten sollte eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (fakultativ). Die Behandlung mit Ocrelizumab sollte erst bei ausreichendem anti-VZV Antikörpertiter begonnen werden (fakultativ).
- Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ocrelizumab zu vermeiden (obligat).
Radiologische Diagnostik
Ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel (nicht älter als drei Monate), das gemäß publizierter Standards durchzuführen und zu befunden ist, muss vor Behandlungsbeginn mit Ocrelizumab für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für eine mögliche Krankheitsprogression oder unvorhergesehene Nebenwirkungen vorliegen (obligat).
Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das Kompetenznetz Multiple Sklerose empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin Gadolinium-haltige makrozyklische Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und eine aussagekräftige, standardisierte Ausgangs-MRT zu erzielen. Lineare Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind jedoch zu vermeiden. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen und Befundung bezüglich der T2-Läsionslast gemäß publizierter Standards unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung über die Risiken (insbesondere PML, s.u.) und Nutzen der Ocrelizumab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patienten sind vor Behandlungsbeginn obligat.
Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:
- Infusionsreaktionen: Während der Infusion (vorwiegend bei der ersten Infusion) kann es zu einer Infusionsreaktion kommen, die meist mild ist und mit grippeähnlichen Beschwerden verläuft. Es können Hautausschlag, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, leichter Blutdruckanstieg oder -abfall auftreten. Weniger als 1% der Patienten erleiden eine schwerwiegende Infusionsreaktion mit starkem Blutdruckabfall, Atemnot oder Schwellungen des Gesichtes. Zur Verringerung dieses Risikos werden vor der Infusion Medikamente gegen Fieber und allergische Reaktionen verabreicht. Nach Abschluss der Infusion sind Nebenwirkungen sehr selten. Es können allerdings schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen noch bis 24 Stunden nach einer Infusion auftreten.
- Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit: Da es innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion zu Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen kommen kann und die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt sein kann, sollten Patienten in dieser Zeit nicht selbständig ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Standardmaßnahmen bei Umstellung auf eine neue Therapie: Vor dem Start mit einer neuen Medikation müssen alle Nebenwirkungen der Vortherapie vollständig abgeklungen sein und die Basisdiagnostik der Zieltherapie muss erfolgt sein.
Behandlungsnaive Patienten
Keine Zusatzdiagnostik über die Standardmaßnahmen hinaus nötig.
Interferon-beta oder Glatirameracetat
- Effekte auf das Blutbild (z.B. Lymphopenie, Leukopenie) sollten abgeklungen sein.
- Effekte auf Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein.
Fumarate (Dimethylfumarat, Diroximelfumarat, Tegomilfumarat)
- Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sowie auf Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein.
Teriflunomid
- Auswaschen (z.B. mit Colestyramin) zwingend notwendig wegen langer Eliminationshalbwertszeit (obligat).
- Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) und Leberwerte sollten abgeklungen sein.
-
Im Einzelfall bei hochaktiven Patienten Abstand auch kürzer als 4 Wochen (Nutzen-Risiko-Abwägung bei Nachweis eines adäquat abgefallenen Teriflunomidspiegels (<0,02 mg/l)).
Fingolimod, Ozanimod (S1P-Rezeptor-Modulatoren)
- Sicherheitsabstand orientiert sich an der Eliminationshalbwertszeit.
- Blutbildkontrolle (plus Differenzialblutbild) zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie erforderlich, da pharmakodynamische Effekte nachhinken können.
- Effekte auf Labor- und Vitalwerte sollten abgeklungen sein.
- Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es bei ca. 5% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem schweren Rebound mit teils fulminant verlaufenden Schüben kommen kann.
- Aufgrund der ähnlichen Pharmakodynamik durch Besetzung von S1P-Rezeptoren: direkte Umstellung von einem S1P-Rezeptor-Modulator auf einen anderen erscheint möglich – klinisch relevante additive Immuneffekte werden nicht erwartet.
- Bei mangelnder Wirksamkeit oder Therapie-assoziierten Nebenwirkungen: Umstellung innerhalb der gleichen Substanzklasse in der Regel nicht zu empfehlen. Einzelfallentscheidung unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung.
Ponesimod, Siponimod (S1P-Rezeptor-Modulatoren)
- Aufgrund kürzerer Eliminationshalbwertszeit reicht ein Abstand von 1–2 Wochen.
- Blutbildkontrolle (plus Differenzialblutbild) zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie erforderlich.
- Effekte auf Labor- und Vitalwerte sollten abgeklungen sein.
Natalizumab / Natalizumab-Biosimilar
- Eventuelle Effekte auf das Immunsystem (z.B. Lymphozytose, Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
- Ausschluss einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML): kraniales MRT (< 3 Monate vor Beginn inklusive hochsensitiver FLAIR-Sequenz) und ggf. auch Liquoruntersuchung mittels JCV-PCR.
- Erhöhte Vigilanz erforderlich: bei JCV-positiven Patienten oder Therapiedauer > 24 Monaten (obligat).
- Beim Absetzen von Natalizumab ist zu beachten, dass es zu einem Rebound der Krankheitsaktivität kommen kann.
Mitoxantron, Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid
- Eventuelle Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) bzw. auf die Leber-/Nierenfunktion und kardiovaskuläre Funktion müssen abgeklungen sein (obligat).
- Bei Mitoxantron-Vorbehandlung:
- 1) Durchführung einer Echokardiographie, sofern die letzte Untersuchung drei Monate oder länger zurückliegt.
- 2) Klinische Aufmerksamkeit aufrechterhalten für die mögliche späte Manifestation einer akuten myeloischen Leukämie und die Laborkontrollen (Differenzialblutbild) in dieser Hinsicht durchsehen (obligat).
Cladribin
- Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
- Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ).
- Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität: Wartezeit muss im Einzelfall unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung entschieden werden.
Anti-CD20-Antikörper (Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab, Ublituximab)
- Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
- Sicherheitsabstand von 6 Monaten nach der letzten Infusion kann ggf. verkürzt werden, wenn mittels Lymphozytentypisierung zirkulierende B-Zellen nachgewiesen werden (beginnende B-Zell-Repopulation).
- Aufgrund des mechanistisch vergleichbaren Wirkungsmechanismus reicht bei einem horizontalen Wechsel von Ofatumumab auf Ocrelizumab oder Ublituximab ein Abstand von 1 Monat zur letzten Gabe, mit ggf. Verzicht auf erneute Eindosierungsphase nach ärztlichem Ermessen.
- Bei Therapie-assoziierten Nebenwirkungen: Umstellung innerhalb der gleichen Substanzklasse in der Regel nicht zu empfehlen. Einzelfallentscheidung unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung.
Alemtuzumab
- Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
- Kompletter Immunstatus, einschließlich Lymphozytentypisierung, sollte erhoben werden.
- Das nach der letzten Alemtuzumab-Infusion vorgeschriebene klinische und Labormonitoring muss fortgeführt werden (obligat).
Tolebrutinib
- Kurze biologischen Halbwertzeit von Tolebrutinib.
- Therapieeffekte auf das Blutbild sollten abgeklungen sein und die Leberwerte sollten sich normalisiert haben.
Studienmedikation
- Mindestens fünf Plasmahalbwertszeiten des Studienmedikaments bzw. Abklingen der pharmakodynamischen Effekte muss abgewartet werden.
- Dokumentation des Immunstatus anhand bekannter objektiver Maße: Zytopenie, Leberwerterhöhungen, einschlägige Vitalparameter (obligat).
Durchführung || Während der Infusion
Um das Risiko einer Infusionsreaktion zu minimieren, erfolgt vor Ocrelizumab-Gabe eine Vortherapie mit 100 mg Methylprednisolon intravenös (obligat). Zusätzlich muss vor und während der Ocrelizumab-Infusionsphase ein Antihistaminikum gegeben werden (z.B. Dimetinden und Ranitidin) (obligat) und es kann eine Behandlung mit Antipyretika (z.B. Paracetamol, Ibuprofen) erfolgen (fakultativ). Die Infusionen müssen über eine Venenverweilkanüle mit sicherer intravenöser Gabe durchgeführt werden (obligat).
Ocrelizumab muss vor der Infusion in 0,9-prozentiger NaCl-Lösung auf 1,2 mg/ml verdünnt werden. Somit ergibt sich folgendes Schema: Initialdosis 300 mg in 250 ml 0,9% NaCl jeweils für Infusion 1 (Tag 0) und Infusion 2 (Tag 14). Ab dem zweiten Zyklus dann 600 mg Ocrelizumab in 500 ml 0,9% NaCl. Anschließend wird die Lösung als intravenöse Infusion bei einer Geschwindigkeit von 30 ml/Stunde gestartet und kann schrittweise auf bis zu 180 ml/Stunde (Initialdosen) bzw. 200 ml/Stunde (Folgedosen) gesteigert werden. Für die Initialdosis ergibt sich eine Infusionszeit von je ca. 2,5 Stunden und für Folgedosen eine Infusionszeit von ca. 3,5 Stunden. Während der Infusion muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden. Alle 30 Minuten sollten die Vitalparameter gemessen und dokumentiert werden (fakultativ). Bei Auftreten einer Infusionsreaktion muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. bei schweren Reaktionen gestoppt werden.
Zur symptomatischen Therapie der Infusionsreaktion stehen Antipyretika (z.B. Paracetamol) und Antihistaminika (z.B. Dimetinden) auch intravenös zur Verfügung. Die Symptome bilden sich in der Regel innerhalb kurzer Zeit zurück, sobald die Infusion beendet bzw. unterbrochen wurde. Patienten müssen für mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion überwacht werden (obligat).
Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und / oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und / oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus (z.B. via Rettungstransportwagen) ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat).
Bei vielen Patienten treten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Ocrelizumab infusionsassoziierte Nebenwirkungen bis hin zu schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) auf. Einige Nebenwirkungen (z.B. Schwindelgefühl) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen.
Infusionsreaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Ocrelizumab-Infusion auftreten, sind in der Regel auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen. Typische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Ausschlag, Pruritus und Schwindel. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen, die deutlich seltener auftreten, können jenen von infusionsassoziierten Effekten ähneln, sind aber schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich. Behandelnde Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den möglichen Reaktionen gehören können.
Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie
Klinisch-neurologische Kontrolle
Nach dem ersten Behandlungsmonat und dann vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen mit mindestens einmal jährlicher EDSS-Erhebung durchgeführt werden (obligat).
Lebermonitoring
- Arzneimittelbedingte Leberschäden, einschließlich schwerer und lebensbedrohlicher Fälle, wurden als neues Risiko bei Patienten identifiziert, die mit Ocrelizumab (Ocrevus®) behandelt wurden.
- Leberfunktionstests mit Bestimmung der Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) sind vor Beginn der Behandlung mit Ocrelizumab und vor der zweiten initialen Infusion von 300 mg durchzuführen (obligat).
- Patienten sind vom behandelnden Arzt über Anzeichen und Symptome eines Leberschadens während der Behandlung mit Ocrelizumab zu informieren (obligat), einschließlich, aber nicht beschränkt auf: neu auftretende oder sich verschlechternde Fatigue (Ermüdung), Anorexie, Übelkeit, Erbrechen, Beschwerden im rechten oberen Abdominalbereich, dunkler Urin oder Ikterus.
- Patienten und Betreuungspersonen sind anzuweisen, sofort einen Arzt aufzusuchen, wenn Anzeichen oder Symptome auftreten, die auf einen Leberschaden hindeuten.
- Leberfunktionstests sind umgehend bei jedem Patienten durchzuführen, der über Symptome berichtet, die auf einen Leberschaden hinweisen (obligat).
- Wenn ein Leberschaden bestätigt wird, ist Ocrelizumab abzusetzen. Die Behandlung ist nicht wieder aufzunehmen, es sei denn, es lässt sich eine plausible alternative Ursache für die Anzeichen und Symptome des Leberschadens feststellen.
Labor-Basisprogramm
- Ein Blutbild und Differenzialblutbild müssen in dreimonatlichen Intervallen bestimmt werden (obligat), inklusive Bestimmung der CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen (fakultativ). Immunglobuline im Serum sollte alle 6 Monate quantifiziert werden: IgG (obligat), IgM und IgA (fakultativ).
Bei einem IgG-Abfall kann es zu einer erhöhten Infektanfälligkeit kommen. Sollte eine erhöhte Infektanfälligkeit unter Behandlung mit Ocrelizumab auftreten, sollte bei niedrigem IgG die Weiterführung der Therapie überprüft werden. Bei Vorliegen einer Hypogammaglobulinämie und gleichzeitiger Infekthäufung kann eine Substitution von Immunglobulinen i.v./s.c. erwogen werden.
Radiologische Kontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich ein MRT des Schädels gemäß publizierter Standards durchgeführt werden (fakultativ). Abhängig vom klinischen Verlauf kann ein MRT des Rückenmarks sinnvoll sein. Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und das Verlaufs-MRT standardisiert zum Ausgangs-MRT durchgeführt wurde, um die Vergleichbarkeit vor allem bezüglich der T2-Läsionslast zu gewährleisten.
Während der Therapie
Schübe, die unter Ocrelizumab auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden.
Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubs mittels Plasmapherese (PE) oder Immunadsorption (IA). Eine beschleunigte Elimination des Ocrelizumabs infolge der PE / IA ist denkbar, daher sollte die PE / IA falls möglich vor der Ocrelizumab-Gabe erfolgen. Ggf. kann es sinnvoll sein, die nächste geplante Gabe von Ocrelizumab nach PE / IA zeitlich vorzuziehen.
Bei atypischer Schubpräsentation sollte differentialdiagnostisch immer an eine PML gedacht werden. Relevant ist hier die Prüfung von Ursachen für ein mögliches zugrundeliegendes Therapieversagen (z.B. persistierende CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen). Sollte sich der Verdacht auf eine PML erhärten, muss eine differentialdiagnostische Abklärung mittels MRT und Liquorpunktion (Nachweis JCV-DNA) unmittelbar angeschlossen werden und Ocrelizumab bis zur Klärung ausgesetzt werden.
Eine Kombination von Ocrelizumab mit anderen Immuntherapien ist außerhalb von entsprechenden Studien nicht indiziert.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
- Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen (obligat). 2025 wurde das Label (EMA-Empfehlung) zur Dauer der empfohlenen Empfängnisverhütung nach Absetzen des Medikaments von 12 Monaten auf 4 Monate verkürzt.
Änderungen dieser Verfahrensweise können im Einzelfall abhängig von der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Rücksprache mit spezialisierten MS-Zentren und Gynäkologen vorgenommen werden, siehe auch Spezialsituationen. - Aus den Zulassungsstudien und nach tierexperimentellen Daten sind keine teratogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität bekannt. Eine unerwartete Schwangerschaft unter Ocrelizumab ist keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch, Ocrelizumab sollte abgesetzt werden und in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung der Zeitpunkt des Wiederbeginns festgelegt werden.
- Es ist nicht bekannt, ob Ocrelizumab oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Verfügbare pharmako-dynamische und toxikologische Daten von Tieren haben ein Übergehen von Ocrelizumab in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ganz ausgeschlossen werden.
- Ocrevus® ist während der Stillzeit zugelassen. Bei hoher Schubaktivität vor der Schwangerschaft sollte eine Wiederaufnahme der Therapie während der Stillzeit erwogen werden; die Therapie kann bereits wenige Tage nach der Entbindung fortgesetzt werden.
In den klinischen Studien mit Ocrelizumab wurden keine exponierten Schwangerschaften berichtet. In Sicherheitsanalysen wurde im Herbst 2017 von 25 Schwangerschaften unter Ocrelizumab berichtet. Hinweise auf Aborte oder angeborene Fehlbildungen fanden sich nicht. Ein Schwangerschaftsregister für Ocrelizumab ist in Deutschland etabliert.
Eine aktuelle Auswertung von >3.000 Fällen (AAN 2024) bestätigte, dass Ocrelizumab-Exposition in der frühen Schwangerschaft das Fehlbildungsrisiko nicht erhöht. Diese Daten geben einer unbeabsichtigten Schwangerschaft unter Ocrelizumab etwas Entwarnung – ein Schwangerschaftsabbruch ist aus rein arzneimitteltoxikologischer Indikation in der Regel nicht erforderlich. Dennoch bleibt die Empfehlung, Ocrelizumab proaktiv abzusetzen, sobald eine Schwangerschaft festgestellt wird, bestehen, da Langzeiteffekte und seltene Risiken (z.B. Beeinflussung der fetalen Immunentwicklung) nicht abschließend bewertet sind.
Neue Studien wie MINORE und SOPRANINO laufen, um die Plazenta- und Milchübergänge von Ocrelizumab systematisch zu erfassen und so die Grundlage für zukünftige evidenzbasierte Empfehlungen in Schwangerschaft und Stillzeit zu verbessern.
Sollte auf Grund einer schweren Exazerbation die Gabe eines Anti-CD20-Antikörpers wie Ocrelizumab in der Schwangerschaft erwogen werden, muss dies in einem spezialisierten MS-Zentrum geschehen und bei der Geburt die B-Zellen des Kindes bestimmt werden. Sollten die B-Zellen beim Neugeborenen erniedrigt sein oder der Antikörper versehentlich in die Schwangerschaft hinein injiziert worden sein, muss eine Kontrolle vor den ersten Lebendimpfungen erfolgen, die bis zur Normalisierung verschoben werden müssen.
Impfungen
Für detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe KKNMS Merkblatt „Pocketcard für Patienten: Impfung und MS“ sowie das Qualitätshandbuchkapitel „Spezialsituationen“.
Infektionen inklusive PML
Bei akuten Infektionen unter Ocrelizumab sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten. Eine Verlängerung des Therapieintervalls bzw. Verschiebung der nächsten Ocrelizumab-Infusion kann sinnvoll sein und sollte erwogen werden. Auf aktuelle Fallberichte zu seltenen / akuten Infektionen (Enterovirus, HSV-2) sowie infektionsbegünstigende Neutropenien in der klinischen Anwendung nach Zulassung ist zu achten. Bei Auftreten chronischer Infektionen wie HIV oder Hepatitis B/C sollte Ocrelizumab abgesetzt werden (Laborkontrollen in diesen Fällen obligat). Es sind vereinzelt carry-over PML-Fälle unter Monotherapie mit Ocrelizumab und anderen anti-CD20 monoklonalen Antikörpern aufgetreten, so dass erhöhte Vigilanz bezüglich dieser seltenen aber schwerwiegenden Komplikation angezeigt ist.
Krebsvorsorgeuntersuchungen
Da in klinischen Studien unter Ocrelizumab-Behandlung einzelne maligne Erkrankungen (z.B. Brustkrebs) beobachtet wurden, sollten die Patienten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten (obligat).
Dauer der Therapie
Die maximale Therapiedauer mit Ocrelizumab ist momentan nicht bekannt. Jedoch scheint es aus immunologischer Sicht möglich, dass das Auftreten infektiologischer und / oder neoplastischer Nebenwirkungen mit der Therapiedauer steigt, insbesondere da es über die Zeit zu einem Abfall der Antikörperproduktion kommen kann. Die Indikation der Therapiefortführung sollte zunächst nach einem Jahr im Rahmen von regelmäßigen klinischen und paraklinischen Untersuchungen, inklusive des Ausschlusses einer Hypogammaglobulinämie sorgfältig überprüft werden. Dabei ist selbstverständlich die Verträglichkeit zu berücksichtigen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Das momentane Wissen zur Sicherheit und Wirksamkeit beruht im Wesentlichen auf Daten mit kontinuierlicher Exposition in Monotherapie über zwei Jahre.
Die Weiterführung einer Therapie ist vom Erfolg der Behandlung abhängig zu machen, insbesondere gilt dies für progrediente MS-Formen. Dies ist am Beginn der Behandlung zu besprechen, zudem ist eine Entscheidung zur Weiterführung der Therapie abhängig vom Erfolg der Therapie im Zeitrahmen von ein bis maximal zwei Jahren nach Initiierung der Behandlung zu treffen.
Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht geklärt, ob Ocrelizumab kontinuierlich verabreicht werden muss, um seine maximale klinische Wirksamkeit zu entfalten. Es ist möglich, wenn auch momentan noch nicht hinreichend untersucht, dass die Wirkung von Ocrelizumab über die eigentliche Depletionsphase hinaus anhält und B-Zellen nach Ocrelizumabvermittelter Depletion in weniger pathogener Form zurückkehren.
Die Frage, ob bei langanhaltender Krankheitskontrolle eine Therapiepause oder -beendigung vertretbar ist – analog zum „Immune Reconstitution Therapy“-Konzept, wird aktuell intensiv untersucht:
Einige aktuelle Studien geben erste Hinweise: In einer multizentrischen retrospektiven Analyse (Coerver et al. 2024) wurden 53 MS-Patienten untersucht, die Ocrelizumab abgesetzt hatten und für ≥12 Monate kein Folgetherapie erhielten. Nach im Median 16 Monaten Off-Therapie zeigte sich bei 90% der Patienten keine Krankheitsreaktivierung. Diese Daten deuten auf eine relativ niedrige Rezidivrate nach Absetzen hin, zumindest innerhalb ~1,5 Jahren. Allerdings handelt es sich nicht um eine randomisierte Studie; zudem könnten schubfreie Intervalle von 1–2 Jahren auch unter fortgesetzter Therapie aufgetreten sein. Längeres Follow-up steht aus, um zu beurteilen, ob nach >2 Jahren Off-Therapie die Krankheitsaktivität eventuell wieder deutlich ansteigt.
Bis robuste prospektive Daten vorliegen (es laufen z.B. kontrollierte Absetzstudien), bleibt das Durchführen eines Therapieendes eine individuelle Entscheidungsfrage.
Extended Interval Dosing (EID) also Verlängerung des Dosisintervalls über 6 Monate hinaus als auch B Zell gesteuerte Dosierungen sind häufige Praxis und deren Nutzen wurde in Real-World Daten gezeigt. Allerdings fehlen auch hier belastbare Daten aus randomisierten Studien.
Ocrelizumab hat in Studien und Praxis gezeigt, dass kontinuierliche Behandlung über 7–10 Jahre anhaltende Krankheitskontrolle ermöglicht, insbesondere bei frühem Therapiebeginn. Nach 10 Jahren waren 77% der kontinuierlich behandelten RMS-Patienten frei von bestätigter Behinderungsprogression und 92% noch ohne Gehhilfe mobil. Diese Zahlen unterstreichen den hohen Langzeitnutzen einer fortgesetzten Therapie. Sofern keine Nebenwirkungsakkumulation eintritt ist eine langjährige Behandlung klar gerechtfertigt.
Zusammengefasst zeichnet sich ab, dass flexiblere Dosierungsstrategien möglich sind, ohne Wirksamkeitsverlust. Therapiepausen und verlängerte Intervalle zeigen keine dramatische Zunahme der Krankheitsaktivität oder Rebound Effekte. Ein pauschale Stop-Strategie gibt es nicht und wird es aller Voraussicht nach auch in Zukunft nicht geben.
Autoren
- Prof. Dr. Friedemann Paul
Neurologische Klinik, Charité, Berlin
- Prof. Dr. Martin S. Weber
Institut für Neuropathologie und Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Georg-August-Universität Göttingen
- PD Dr. Anke Salmen
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
- Dr. Rafael Klimas
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
- Prof. Dr. Jeremias Motte
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ocrelizumab für Sie bereit.
Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ocrelizumab (PDF)
Autoren
Prof. Dr. Friedemann Paul
Neurologische Klinik, Charité, Berlin
Prof. Dr. Martin S. Weber
Institut für Neuropathologie und Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Georg-August-Universität Göttingen
PD Dr. Anke Salmen
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Dr. Rafael Klimas
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Jeremias Motte
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
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In OPERA I und II wurden sowohl nicht vortherapierte, als auch vortherapierte Patienten mit schubförmiger MS eingeschlossen. Voraussetzung war der Nachweis von Krankheitsaktivität, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung (MRT), innerhalb der letzten zwei Jahre. Ocrelizumab eignet sich daher nicht für Patienten mit schubförmiger MS ohne objektivierbare klinische und kernspintomografische Aktivität oder Dynamik, evaluiert in einem Zeitraum von zwei Jahren vor geplanter Therapieinitiierung. In ORATORIO wurden PPMS-Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren, mit einem EDSS von 3,0 bis 6,5 und einer Krankheitsdauer von weniger als 10 Jahren (EDSS ≤ 5,0 beim Screening) oder von weniger als 15 Jahren (EDSS > 5,0 beim Screening) untersucht. Für PPMS-Patienten außerhalb der ORATORIO-Kriterien (ab 56 Jahren, mit höherem EDSS und / oder längerer Erkrankungsdauer) liegen inzwischen retrospektive Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit vor (OPPORTUNITY Studie). Demnach sollte Patienten in höherem Lebensalter die Therapie nicht vorenthalten werden, bedarf aber einer strengen Nutzen-Risiko-Abwägung.