Indikation
Ocrelizumab (Ocrevus®) ist gemäß der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) in Deutschland seit 2018 zur Behandlung der Multiplen Sklerose (MS) zugelassen. Die Zulassung umfasst zum einen erwachsene Patienten mit aktiver, schubförmiger MS, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung. Zum anderen umfasst die Zulassung erwachsene Patienten mit früher primär progredienter MS und Hinweisen auf entzündliche Aktivität in der MRT.
Diese formal breite Indikation erfordert eine eingehende Nutzen-Risiko-Abwägung, die auf der Basis der vorliegenden Zulassungsstudien OPERA I, OPERA II und ORATORIO getroffen werden kann. Vor dem Hintergrund dieser Studiendaten kommentieren wir die Indikationsstellung zum Einsatz von Ocrelizumab wie folgt:
Kontraindikationen
Ocrelizumab ist kontraindiziert bei …
- Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
- aktiven schwerwiegenden Infektionen.
Eine relative Kontraindikation besteht bei …
- chronischen Infektionskrankheiten wie HIV, Hepatitis B oder C. Hier sollte Ocrelizumab nicht angewandt werden, da ein negativer Effekt auf die Immunkompetenz im Rahmen dieser Erkrankungen nicht auszuschließen ist.
- Patienten mit signifikanter Infektionsneigung (z.B. Dekubitus, Aspirationsneigung, rezidivierende Harnwegsinfekte, rezidivierende respiratorische Infekte).
- Patienten mit angeborener oder erworbener Immunschwäche, z.B. unter onkologischer Therapie oder Immunsuppression bei anderer Autoimmunerkrankung.
- Patienten mit malignen Vorerkrankungen in der Vorgeschichte, hier sollte eine Abstimmung mit dem behandelnden Onkologen erfolgen.
- Schwangerschaft oder während der Stillzeit. Bei hoher Schubaktivität vor der Schwangerschaft sollte eine Wiederaufnahme der Therapie während der Stillzeit erwogen werden; die Therapie sollte dann idealerweise nicht vor 1-2 Wochen postpartal begonnen werden (nach Milcheinschuss/Kolostrum).
- Kindern unter 18 Jahren. Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischer MS vor.
- Patienten mit progressiver MS und Krankheitsdauer über 15 Jahren und / oder EDSS > 6,5. Es liegen lediglich retrospektive Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit in dieser Patientengruppe vor. Daher sollte eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung vorgenommen werden.
Dosierung
Ocrelizumab wird als monoklonaler Antikörper in einer Dosierung von 600 mg – aufgeteilt zunächst in zwei Einzeldosen von 300 mg im Abstand von 14 Tagen – und ab dem 2. Zyklus in einer Dosierung von 600 mg alle sechs Monate intravenös verabreicht. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit müssen nicht vorgenommen werden.
Pharmakokinetik
- Die maximale Ocrelizumab-Konzentration im Serum ist am Ende der Infusion nachweisbar, woran sich eine Plasmaelimination in Form eines linearen 2-Kompartimentmodells anschließt.
- Ocrelizumab hat eine Halbwertszeit von ca. 23 – 28 Tagen.
- Ocrelizumab geht als IgG-Antikörper mit hoher Wahrscheinlichkeit in die Muttermilch über, insbesondere während der ersten 1-2 Wochen nach Entbindung.
Pharmakodynamik
- Ocrelizumab (Ocrevus®), ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an CD20 bindet, und in Abhängigkeit von körpereigenen Effektorzellen unreife und reife B-Zellen depletiert. Frühe Vorstufen von B-Zellen, reife Plasmazellen sowie CD20 negative B-Zellen werden dagegen nicht eliminiert.
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Therapiebeginn sowie vor jeder Infusion das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z.B. einer schweren Infektion, ausgeschlossen werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte die Ocrelizumab-Gabe verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist. Anamnese und Untersuchung sollten detailliert dokumentiert werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Vor Beginn der Therapie müssen Blutbild und Differenzialblutbild bestimmt werden (obligat). Insbesondere empfiehlt es sich, den Status von CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen zu erheben und als Ausgangswert zu dokumentieren (fakultativ). Des Weiteren sollte im Serum Gesamt-IgG als Ausgangswert quantifiziert werden (obligat).
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Bei allen Patienten sollten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) sowie chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (HBV, HCV, HIV, VZV) ausgeschlossen werden (obligat). Für den HIV-Test ist eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft, ggf. mittels Schwangerschaftstest, ausgeschlossen werden (obligat).
Impfungen
- Vor Behandlungsbeginn sollte der Impfstatus überprüft werden (obligat).
- Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und nach der Gabe von Ocrelizumab eingeschränkt sein. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ).
- Patienten sollen die jeweils gültigen Impfempfehlungen (inklusive Pneumokokken) der STIKO für Patienten unter immunsuppressiver Therapie mindestens sechs Wochen vor der Behandlung mit Ocrelizumab erfüllt haben (fakultativ).
- Vor Behandlungsbeginn sollte daher auch eine Untersuchung der Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) durchgeführt werden. Bei VZV seronegativen Patienten sollte eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (fakultativ). Die Behandlung mit Ocrelizumab sollte erst bei ausreichendem anti-VZV Antikörpertiter begonnen werden (fakultativ).
- Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ocrelizumab zu vermeiden (obligat).
Radiologische Diagnostik
Ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel (nicht älter als drei Monate), das gemäß publizierter Standards durchzuführen und zu befunden ist, muss vor Behandlungsbeginn mit Ocrelizumab für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für eine mögliche Krankheitsprogression oder unvorhergesehene Nebenwirkungen vorliegen (obligat).
Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das Kompetenznetz Multiple Sklerose empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin Gadolinium-haltige makrozyklische Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und eine aussagekräftige, standardisierte Ausgangs-MRT zu erzielen. Lineare Gadolinium-haltige Kontrastmittel sind jedoch zu vermeiden. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen und Befundung bezüglich der T2-Läsionslast gemäß publizierter Standards unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung über die Risiken (insbesondere PML, s.u.) und Nutzen der Ocrelizumab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patienten sind vor Behandlungsbeginn obligat.
Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:
- Infusionsreaktionen: Während der Infusion (vorwiegend bei der ersten Infusion) kann es zu einer Infusionsreaktion kommen, die meist mild ist und mit grippeähnlichen Beschwerden verläuft. Es können Hautausschlag, Juckreiz, Übelkeit, Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, leichter Blutdruckanstieg oder -abfall auftreten. Weniger als 1% der Patienten erleiden eine schwerwiegende Infusionsreaktion mit starkem Blutdruckabfall, Atemnot oder Schwellungen des Gesichtes. Zur Verringerung dieses Risikos werden vor der Infusion Medikamente gegen Fieber und allergische Reaktionen verabreicht. Nach Abschluss der Infusion sind Nebenwirkungen sehr selten. Es können allerdings schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen noch bis 24 Stunden nach einer Infusion auftreten.
- Beeinträchtigung der Verkehrstüchtigkeit: Da es innerhalb der ersten 24 Stunden nach der Infusion zu Nebenwirkungen wie Schwindel, Müdigkeit und Kopfschmerzen kommen kann und die Verkehrstüchtigkeit beeinträchtigt sein kann, sollten Patienten in dieser Zeit nicht selbständig ein Kraftfahrzeug führen oder Maschinen bedienen.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Wenn von einer anderen Dauertherapie auf Ocrelizumab umgestellt wird, sollten die Nebenwirkungen der Vortherapie abgeklungen sein.
Behandlungsnaive Patienten
Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Interferon-beta oder Glatirameracetat
Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Blutbild (z.B. Lymphopenie, Leukopenie, Anämie) und/oder auf die Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus und in der Regel kein Sicherheitsabstand nötig.
Vorbehandlung mit Dimethylfumarat/Diroximelfumarat
Ein genereller Sicherheitsabstand ist nicht notwendig, jedoch muss eine Normalisierung des Differenzialblutbilds nach letzter Gabe abgewartet werden. Eventuelle weitere Effekte auf das Blutbild (z.B. Zytopenie) sowie auf die Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein.
Vorbehandlung mit Teriflunomid
Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit ist ein Auswaschen des Teriflunomid vor Umstellung notwendig (obligat), und es sollte nach der Auswaschprozedur dokumentiert sein, dass Teriflunomid im Blut nicht mehr nachweisbar ist (obligat). Eventuelle Effekte des Teriflunomids auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) und / oder die Leberwerte sollten abgeklungen sein. Daraus ergibt sich ein Sicherheitsabstand von etwa vier Wochen.
Vorbehandlung mit Fingolimod, Ozanimod, Siponimod oder Ponesimod
Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Ocrelizumab muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Daher ist zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differentialblutbild durchzuführen (obligat). Eventuelle weitere Effekte auf das Blutbild sowie auf andere Laborveränderungen oder die Vitalwerte sollten abgeklungen sein.
Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es bei ca. 10% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem Rebound-Phänomen mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben kommen kann. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu einem Rebound zu neigen.
Vorbehandlung mit Natalizumab oder Natalizumab-Biosimilar
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen einzuhalten. Eventuelle Effekte auf das Immunsystem (z.B. Lymphozytose, Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Bei allen Patienten muss eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) soweit möglich ausgeschlossen werden (MRT unmittelbar vor Therapiebeginn inklusive hoch-sensitiver FLAIR-Sequenz). Bei V.a. PML muss eine Liquoruntersuchung einschl. JCV-PCR erfolgen. Insbesondere bei Patienten mit positiven JCV-Antikörperstatus und einer Therapiedauer > 24 Monaten ist eine erhöhte Vigilanz erforderlich.
Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Weitere Untersuchungen inkl. einer Metaanalyse haben gezeigt, dass bei einigen Betroffenen die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor (= Rebound-Phänomen). Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits vier Wochen nach Absetzen bis hin zu sechs Monaten danach auftreten.
Vorbehandlung mit Mitoxantron, Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Eventuelle Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) bzw. auf die Leberfunktion sollten abgeklungen sein. Im Falle der Vorbehandlung mit Mitoxantron sollte eine Echokardiographie durchgeführt werden (sofern die letzte Untersuchung drei Monate oder länger zurückliegt), bevor die Therapie mit Ocrelizumab begonnen wird. Unter der Therapie mit Ocrelizumab sollte die klinische Aufmerksamkeit für die mögliche späte Manifestation einer akuten myeloischen Leukämie speziell nach Mitoxantron aufrecht erhalten werden und die Laborkontrollen auch in dieser Hinsicht durchgesehen werden (Differenzialblutbild) (obligat).
Vorbehandlung mit Cladribin
Es wird empfohlen, nach dem letzten Behandlungszyklus einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.
Vorbehandlung mit Ofatumumab oder Rituximab
Es wird empfohlen, nach der letzten Infusion einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten. Der Sicherheitsabstand kann gegebenenfalls verkürzt werden, wenn durch Lymphozytentypisierung zirkulierende B-Zellen nachgewiesen werden und eine beginnende B-Zell-Repopulation angezeigt wird (Anmerkung: eine unter der Norm liegende B-Zell-Zahl kann streng genommen nur als Zeichen der Repopulation interpretiert werden, wenn B-Zellen nach der Infusion komplett depletiert, also nicht nachweisbar waren). Eine Umstellung von anderen B-Zell-depletierenden Therapien auf Ocrelizumab bei stabilen Patienten ist nicht obligat.
Vorbehandlung mit Alemtuzumab
Es wird empfohlen, nach der letzten Infusion einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis zwölf Monaten einzuhalten. Eventuelle Effekte, z.B. auf das Immunsystem (Zytopenie), sollten abgeklungen sein. Vor Beginn der Behandlung wird empfohlen, einen kompletten Immunstatus einschließlich Lymphozytentypisierung zu erheben (fakultativ). Während der Behandlung mit Ocrelizumab muss das nach der letzten Alemtuzumab-Infusion vorgeschriebene klinische und Labormonitoring (einschließlich Thrombozyten, Kreatinin, Urinsediment) fortgeführt werden (obligat).
Vorbehandlung mit Studienmedikamenten
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand einzuhalten, der mindestens fünf Plasmahalbwertszeiten des Studienmedikaments entspricht bzw. bis pharmakodynamische Effekte des Studienmedikaments abgeklungen sind. Dies sollte anhand objektiver, für das Studienmedikament bekannter Maße dokumentiert werden, z.B. Zytopenie, Leberwerterhöhungen, einschlägige Vitalparameter (obligat).
Durchführung || Während der Infusion
Um das Risiko einer Infusionsreaktion zu minimieren, erfolgt vor Ocrelizumab-Gabe eine Vortherapie mit 100 mg Methylprednisolon intravenös (obligat). Zusätzlich muss vor und während der Ocrelizumab-Infusionsphase ein Antihistaminikum gegeben werden (z.B. Dimetinden und Ranitidin) (obligat) und es kann eine Behandlung mit Antipyretika (z.B. Paracetamol, Ibuprofen) erfolgen (fakultativ). Die Infusionen müssen über eine Venenverweilkanüle mit sicherer intravenöser Gabe durchgeführt werden (obligat).
Ocrelizumab muss vor der Infusion in 0,9-prozentiger NaCl-Lösung auf 1,2 mg/ml verdünnt werden. Somit ergibt sich folgendes Schema: Initialdosis 300 mg in 250 ml 0,9% NaCl jeweils für Infusion 1 (Tag 0) und Infusion 2 (Tag 14). Ab dem zweiten Zyklus dann 600 mg Ocrelizumab in 500 ml 0,9% NaCl. Anschließend wird die Lösung als intravenöse Infusion bei einer Geschwindigkeit von 30 ml/Stunde gestartet und kann schrittweise auf bis zu 180 ml/Stunde (Initialdosen) bzw. 200 ml/Stunde (Folgedosen) gesteigert werden. Für die Initialdosis ergibt sich eine Infusionszeit von je ca. 2,5 Stunden und für Folgedosen eine Infusionszeit von ca. 3,5 Stunden. Während der Infusion muss auf eine ausreichende Flüssigkeitsaufnahme geachtet werden. Alle 30 Minuten sollten die Vitalparameter gemessen und dokumentiert werden (fakultativ). Bei Auftreten einer Infusionsreaktion muss die Geschwindigkeit reduziert bzw. bei schweren Reaktionen gestoppt werden.
Zur symptomatischen Therapie der Infusionsreaktion stehen Antipyretika (z.B. Paracetamol) und Antihistaminika (z.B. Dimetinden) auch intravenös zur Verfügung. Die Symptome bilden sich in der Regel innerhalb kurzer Zeit zurück, sobald die Infusion beendet bzw. unterbrochen wurde. Patienten müssen für mindestens eine Stunde nach Beendigung der Infusion überwacht werden (obligat).
Mittel zur Behandlung anaphylaktischer und / oder schwerer Reaktionen müssen verfügbar und das Infusionsteam hinsichtlich der Behandlung von anaphylaktischen und / oder schweren Infusionsreaktionen geschult sein (obligat). Ein uneingeschränkter Zugang zu einer intensivmedizinischen Versorgungs- und Behandlungseinheit im eigenen Haus oder im nächstgelegenen Krankenhaus (z.B. via Rettungstransportwagen) ist nach der Erstversorgung einer schweren Infusions- oder allergischen Reaktion erforderlich (obligat).
Bei vielen Patienten treten während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Behandlung mit Ocrelizumab infusionsassoziierte Nebenwirkungen bis hin zu schwerwiegenden infusionsbedingten Reaktionen (IRRs) auf. Einige Nebenwirkungen (z.B. Schwindelgefühl) können die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vorübergehend beeinträchtigen.
Infusionsreaktionen, die während oder innerhalb von 24 Stunden nach der Ocrelizumab-Infusion auftreten, sind in der Regel auf eine Zytokinfreisetzung während der Infusion zurückzuführen. Typische Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Ausschlag, Pruritus und Schwindel. Die klinischen Merkmale von anaphylaktischen Reaktionen, die deutlich seltener auftreten, können jenen von infusionsassoziierten Effekten ähneln, sind aber schwerwiegender und potenziell lebensbedrohlich. Behandelnde Ärzte sollten die kardiologische Anamnese des Patienten kennen, da auch kardiale Symptome wie Tachykardie zu den möglichen Reaktionen gehören können.
Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie
Klinisch-neurologische Kontrolle
Nach dem ersten Behandlungsmonat und dann vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen mit mindestens einmal jährlicher EDSS-Erhebung durchgeführt werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
- Ein Blutbild und Differenzialblutbild müssen in dreimonatlichen Intervallen bestimmt werden (obligat), inklusive Bestimmung der CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen (fakultativ). Immunglobuline im Serum sollte alle 6 Monate quantifiziert werden: IgG (obligat), IgM und IgA (fakultativ).
Bei einem IgG-Abfall kann es zu einer erhöhten Infektanfälligkeit kommen. Sollte eine erhöhte Infektanfälligkeit unter Behandlung mit Ocrelizumab auftreten, sollte bei niedrigem IgG die Weiterführung der Therapie überprüft werden. Bei Vorliegen einer Hypogammaglobulinämie und gleichzeitiger Infekthäufung kann eine Substitution von Immunglobulinen i.v./s.c. erwogen werden.
Radiologische Kontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich ein MRT des Schädels gemäß publizierter Standards durchgeführt werden (fakultativ). Abhängig vom klinischen Verlauf kann ein MRT des Rückenmarks sinnvoll sein. Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und das Verlaufs-MRT standardisiert zum Ausgangs-MRT durchgeführt wurde, um die Vergleichbarkeit vor allem bezüglich der T2-Läsionslast zu gewährleisten.
Während der Therapie
Schübe, die unter Ocrelizumab auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden.
Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubs mittels Plasmapherese (PE) oder Immunadsorption (IA). Eine beschleunigte Elimination des Ocrelizumabs infolge der PE / IA ist denkbar, daher sollte die PE / IA falls möglich vor der Ocrelizumab-Gabe erfolgen. Ggf. kann es sinnvoll sein, die nächste geplante Gabe von Ocrelizumab nach PE / IA zeitlich vorzuziehen.
Bei atypischer Schubpräsentation sollte differentialdiagnostisch immer an eine PML gedacht werden. Relevant ist hier die Prüfung von Ursachen für ein mögliches zugrundeliegendes Therapieversagen (z.B. persistierende CD19+- und / oder CD20+-B-Zellen). Sollte sich der Verdacht auf eine PML erhärten, muss eine differentialdiagnostische Abklärung mittels MRT und Liquorpunktion (Nachweis JCV-DNA) unmittelbar angeschlossen werden und Ocrelizumab bis zur Klärung ausgesetzt werden.
Eine Kombination von Ocrelizumab mit anderen Immuntherapien ist außerhalb von entsprechenden Studien nicht indiziert.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
- Ocrelizumab soll während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen (obligat). Laut EMA-Empfehlung sollte mindestens 12 Monate nach Gabe von Ocrelizumab verhütet werden, was sehr konservativ erscheint. Änderungen dieser Verfahrensweise können im Einzelfall abhängig von der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Rücksprache mit spezialisierten MS-Zentren und Gynäkologen vorgenommen werden, siehe auch Spezialsituationen.
- Aus den Zulassungsstudien und nach tierexperimentellen Daten sind keine teratogenen Wirkungen und keine Auswirkungen auf die weibliche und männliche Fertilität bekannt. Eine unerwartete Schwangerschaft unter Ocrelizumab ist keine Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch, Ocrelizumab sollte abgesetzt werden und in individueller Nutzen-Risiko-Abwägung der Zeitpunkt des Wiederbeginns festgelegt werden.
- Es ist nicht bekannt, ob Ocrelizumab oder dessen Metaboliten in die menschliche Muttermilch übergehen. Verfügbare pharmako-dynamische und toxikologische Daten von Tieren haben ein Übergehen von Ocrelizumab in die Muttermilch gezeigt. Ein Risiko für Neugeborene und Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden. Frauen sind darauf hinzuweisen, während der Therapie mit Ocrevus® nicht zu stillen. Bei hoher Schubaktivität vor der Schwangerschaft sollte eine Wiederaufnahme der Therapie während der Stillzeit erwogen werden; die Therapie sollte dann idealerweise nicht vor 1-2 Wochen postpartal begonnen werden (nach Milcheinschuss/Kolostrum).
In den klinischen Studien mit Ocrelizumab wurden keine exponierten Schwangerschaften berichtet. In Sicherheitsanalysen wurde im Herbst 2017 von 25 Schwangerschaften unter Ocrelizumab berichtet. Hinweise auf Aborte oder angeborene Fehlbildungen fanden sich nicht. Ein Schwangerschaftsregister für Ocrelizumab ist in Deutschland etabliert.
Sollte auf Grund einer schweren Exazerbation die Gabe eines Anti-CD20-Antikörpers wie Ocrelizumab in der Schwangerschaft erwogen werden, muss dies in einem spezialisierten MS-Zentrum geschehen und bei der Geburt die B-Zellen des Kindes bestimmt werden. Sollten die B-Zellen beim Neugeborenen erniedrigt sein oder der Antikörper versehentlich in die Schwangerschaft hinein injiziert worden sein, muss eine Kontrolle vor den ersten Lebendimpfungen erfolgen, die bis zur Normalisierung verschoben werden müssen.
Impfungen
Erste Studienuntersuchungen zu Impfungen unter Ocrelizumab liegen inzwischen vor und legen nahe, dass der Impferfolg unter bestehender B-Zell-Depletierung vermindert ist. Insofern sollten alle von der STIKO für Patienten unter Immunsuppression empfohlenen Impfungen einschließlich Pneumokokken und COVID-19 sechs Wochen vor Therapiebeginn durchgeführt bzw. aufgefrischt werden. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ocrelizumab kontraindiziert (obligat).
Umgang mit Covid-19 Erkrankung und Impfung
Die Datenlage zu einer laufenden Therapie mit Ocrevus und einem möglicherweise schwereren Krankheitsverlauf im Rahmen einer COVID-19 Infektion ist aktuell nicht eindeutig. Aufgrund der persistierenden Depletion von B-Zellen wird jedoch empfohlen bei Vorliegen einer COVID-19 Infektion die nächste Infusion zu verschieben, bis die Infektion abgeklungen ist. Eine Testung auf COVID-19 Infektion vor regulärer Gabe kann sinnvoll sein.
Erste Studienuntersuchungen zu Impfungen unter Ocrelizumab legen nahe, dass der Impferfolg hinsichtlich der humoralen Immunantwort unter bestehender B-Zell-Depletierung vermindert ist. Insofern sollte eine COVID-19 Impfung, wenn möglich, vor Therapiebeginn durchgeführt werden. Eine Impfung unter laufender Therapie mit Ocrelizumab ist grundsätzlich möglich, dann sollte hierfür ein Zeitpunkt möglichst lange nach letzter Gabe und nicht kürzer als 4 Wochen vor nächster Gabe gewählt werden. Eine Kontrolle des Impferfolges kann sinnvoll sein.
Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.
Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufigeres Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).
Infektionen inklusive PML
Bei akuten Infektionen unter Ocrelizumab sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten. Eine Verlängerung des Therapieintervalls bzw. Verschiebung der nächsten Ocrelizumab-Infusion kann sinnvoll sein und sollte erwogen werden. Auf aktuelle Fallberichte zu seltenen / akuten Infektionen (Enterovirus, HSV-2) sowie infektionsbegünstigende Neutropenien in der klinischen Anwendung nach Zulassung ist zu achten. Bei Auftreten chronischer Infektionen wie HIV oder Hepatitis B/C sollte Ocrelizumab abgesetzt werden (Laborkontrollen in diesen Fällen obligat). Es sind vereinzelt carry-over PML-Fälle unter Monotherapie mit Ocrelizumab und anderen anti-CD20 monoklonalen Antikörpern aufgetreten, so dass erhöhte Vigilanz bezüglich dieser seltenen aber schwerwiegenden Komplikation angezeigt ist.
Krebsvorsorgeuntersuchungen
Da in klinischen Studien unter Ocrelizumab-Behandlung einzelne maligne Erkrankungen (z.B. Brustkrebs) beobachtet wurden, sollten die Patienten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten (obligat).
Dauer der Therapie
Die maximale Therapiedauer mit Ocrelizumab ist momentan nicht bekannt. Jedoch scheint es aus immunologischer Sicht möglich, dass das Auftreten infektiologischer und / oder neoplastischer Nebenwirkungen mit der Therapiedauer steigt, insbesondere da es über die Zeit zu einem Abfall der Antikörperproduktion kommen kann. Die Indikation der Therapiefortführung sollte zunächst nach einem Jahr im Rahmen von regelmäßigen klinischen und paraklinischen Untersuchungen, inklusive des Ausschlusses einer Hypogammaglobulinämie sorgfältig überprüft werden. Dabei ist selbstverständlich die Verträglichkeit zu berücksichtigen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen. Das momentane Wissen zur Sicherheit und Wirksamkeit beruht im Wesentlichen auf Daten mit kontinuierlicher Exposition in Monotherapie über zwei Jahre.
Die Weiterführung einer Therapie ist vom Erfolg der Behandlung abhängig zu machen, insbesondere gilt dies für progrediente MS-Formen. Dies ist am Beginn der Behandlung zu besprechen, zudem ist eine Entscheidung zur Weiterführung der Therapie abhängig vom Erfolg der Therapie im Zeitrahmen von ein bis maximal zwei Jahren nach Initiierung der Behandlung zu treffen.
Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht geklärt, ob Ocrelizumab kontinuierlich verabreicht werden muss, um seine maximale klinische Wirksamkeit zu entfalten. Es ist möglich, wenn auch momentan noch nicht hinreichend untersucht, dass die Wirkung von Ocrelizumab über die eigentliche Depletionsphase hinaus anhält und B-Zellen nach Ocrelizumabvermittelter Depletion in weniger pathogener Form zurückkehren.
Autoren
- Prof. Dr. Friedemann Paul
Neurologische Klinik, Charité, Berlin
- Prof. Dr. Martin S. Weber
Institut für Neuropathologie und Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Georg-August-Universität Göttingen
- PD Dr. Anke Salmen
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
- Dr. Rafael Klimas
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
- Dr. Jeremias Motte
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ocrelizumab für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.
Autoren
Prof. Dr. Friedemann Paul
Neurologische Klinik, Charité, Berlin
Prof. Dr. Martin S. Weber
Institut für Neuropathologie und Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Georg-August-Universität Göttingen
PD Dr. Anke Salmen
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Dr. Rafael Klimas
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Dr. Jeremias Motte
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
In OPERA I und II wurden sowohl nicht vortherapierte, als auch vortherapierte Patienten mit schubförmiger MS eingeschlossen. Voraussetzung war der Nachweis von Krankheitsaktivität, definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung (MRT), innerhalb der letzten zwei Jahre. Ocrelizumab eignet sich daher nicht für Patienten mit schubförmiger MS ohne objektivierbare klinische und kernspintomografische Aktivität oder Dynamik, evaluiert in einem Zeitraum von zwei Jahren vor geplanter Therapieinitiierung. In ORATORIO wurden PPMS-Patienten im Alter von 18 bis einschließlich 55 Jahren, mit einem EDSS von 3,0 bis 6,5 und einer Krankheitsdauer von weniger als 10 Jahren (EDSS ≤ 5,0 beim Screening) oder von weniger als 15 Jahren (EDSS > 5,0 beim Screening) untersucht. Für PPMS-Patienten außerhalb der ORATORIO-Kriterien (ab 56 Jahren, mit höherem EDSS und / oder längerer Erkrankungsdauer) liegen inzwischen retrospektive Daten zur Verträglichkeit und Wirksamkeit vor (OPPORTUNITY Studie). Demnach sollte Patienten in höherem Lebensalter die Therapie nicht vorenthalten werden, bedarf aber einer strengen Nutzen-Risiko-Abwägung.