Indikation
Seit Juni 2021 ist Satralizumab (Enspryng®, Roche) in Deutschland als Monotherapie oder in Kombination mit einer immunsuppressiven Therapie zur Behandlung der APQ4-Ak positiven NMOSD bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren zugelassen (Evidenzgrad I). Satralizumab ist nicht zugelassen für die Therapie der NMOSD ohne Nachweis von AQP4-Ak. Satralizumab wurde in klinischen Studien an NMOSD-Patienten getestet. Dabei hat sich das Medikament im Vergleich zu einer Placebobehandlung als wirksam erwiesen, da das Auftreten von Krankheitsschüben sowohl in Monotherapie als auch in Kombinationstherapie mit Azathioprin, Mycophenolat Mofetil oder oralen Steroiden deutlich reduziert werden konnte. Direkte Vergleichsdaten zur Wirksamkeit gegenüber weiteren, im Qualitätshandbuch NMOSD beschriebenen off-label (Rituximab, Azathioprin, Mycophenolat Mofetil) oder on-label (Eculizumab) Therapieoptionen liegen nicht vor.
Die Entscheidung zur Therapie mit Satralizumab sollte nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung unter Einbeziehung von Krankheitsaktivität, Therapierisiken und möglichen Therapiealternativen individuell getroffen werden. Es gibt noch wenige Daten zur Langzeitanwendung von Satralizumab in der NMOSD und die Anzahl der behandelten Patienten in den Studien ist begrenzt, insbesondere bei Jugendlichen. Auf der Basis der Zulassungsstudien SAkuraSky und SAkuraStar sowie unter Berücksichtigung von Erfahrungen mit dem IL-6 Rezeptor-Inhibitor Tocilizumab (off-label) kann die folgende Empfehlung zur praktischen Indikation von Satralizumab gegeben werden.
Prinzipiell geeignet für die Therapie mit Satralizumab sind:
- … vorbehandelte APQ4-Ak positive NMOSD Patienten ab 12 Jahren mit anhaltender Schubaktivität oder
- … therapienaive APQ4-Ak positive Patienten ab 12 Jahren ab dem ersten Schub und Sicherung der Diagnose.
Es wird empfohlen, die Therapieentscheidung in Absprache mit einem Zentrum mit ausgewiesener Erfahrung in der NMOSD-Behandlung zu treffen und die Patienten im NEMOS-Register (www.nemos-net.de) zu erfassen.
Satralizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den löslichen sowie den membranständigen Interleukin-6 (IL-6)-Rezeptor bindet und dadurch die IL-6-Signaltransduktion blockiert. Das proinflammatorische Zytokin IL-6 ist in aktiven Phasen der NMOSD im Serum und Liquor erhöht und beteiligt an mehreren Schritten der Immunpathologie der NMOSD, u.a. der Reifung und Stimulation von AQP4-Ak produzierenden Plasmablasten und Plasmazellen.
Für Satralizumab wurde im Rahmen von zwei Phase-III-Zulassungsstudien (SAkuraSky und SAkuraStar) die Wirksamkeit bei der NMOSD gezeigt. Die Wirksamkeit war unabhängig von einer begleitenden oralen immunsuppressiven Therapie. In der Monotherapiestudie SAkuraStar erlitten 19 von 63 (30%) Patienten in der intention-to-treat Analyse (AQP4-Ak-seropositiv und -seronegativ) unter Satralizumab und 16 von 32 (50%) Patienten unter Placebo einen Schub. In der Kombinationstherapiestudie SAkuraSky erlitten 8 von 41 (20%) Patienten in der intention-to-treat Analyse unter Satralizumab und 18 von 42 (43%) Patienten unter Placebo einen Schub. Subgruppenanalysen beider Zulassungsstudien zeigten, dass Satralizumab nur in AQP4-Ak-positiven und nicht in AQP4-Ak-negativen Patienten einen signifikanten Therapieeffekt hatte. Satralizumab reduzierte das Risiko für das Auftreten eines weiteren Schubs bei AQP4-Ak-positiven Patienten in SAkuraStar um 74% und in SAkuraSky um 79%, so dass nach 96 Wochen 77% der Patienten (versus 41% unter Placebo) in der Monotherapiestudie und 92% der Patienten (versus 53% unter Placebo) in der Kombinationstherapiestudie schubfrei blieben.
Die Langzeitergebnisse aus den OLE-Phasen der SAkuraSky und SAkuraStar Studien bestätigten die anhaltende Wirksamkeit von Satralizumab über mehr als 3,5 Jahre Behandlungsdauer. Ein hoher Anteil der Patienten blieb schubfrei (71-73%). Die Mehrheit der Patienten hatten keine schweren Schübe (90-91%) bzw. EDSS-Progression (86-90%) (Kleiter et al. 2022).
Im Rahmen der Phase-II-Studie TANGO wurde ein anderer IL-6-Rezeptor Inhibitor, Tocilizumab (8 mg/kg KG als Infusion alle 4 Wochen), im Vergleich zu Azathioprin bei NMOSD-Patienten untersucht. Hierbei erlitten 8 von 59 (14%) Patienten unter Tocilizumab und 28 von 59 (47%) Patienten unter Azathioprin einen Schub, nach 60 Wochen waren 89% der Tocilizumabbehandelten und 56% der Azathioprin-behandelten Patienten schubfrei. Auch für Tocilizumab liegen keine direkten Vergleichsdaten zur Wirksamkeit gegenüber Rituximab oder Mycophenolat Mofetil (off-label) oder gegenüber Eculizumab oder Satralizumab (on-label) vor.
In den beiden Phase III-Zulassungsstudien für Satralizumab wurde keine erhöhte Nebenwirkungsrate im Vergleich zu Placebo berichtet, insbesondere ergab sich kein Signal für opportunistische Infektionen. Typische Nebenwirkungen von Satralizumab sind Injektions-bedingte lokale und systemische Reaktionen, Laborveränderungen (Neutropenie, Thrombopenie, Abfall des Fibrinogens, Hyperlipidämie, Anstieg der Transaminasen) und möglicherweise auch eine Erhöhung des Körpergewichts. Im Rahmen von Langzeitstudien aus der OLE-Phase wurden keine weiteren neuen Sicherheitssignale beobachtet (Yamamura 2022).
Kontraindikationen
Eine absolute Kontraindikation besteht bei …
- … Hypersensitivität gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
Eine relative Kontraindikation bzw. Notwendigkeit die Therapie zu pausieren besteht bei …
- … Schwangerschaft oder während der Stillzeit.
- … akuten und chronischen systemischen Infektionen.
- … GOT oder GPT > 5x ULN, Neutropenie < 1x 109/ml, Thrombopenie < 75x 109/l.
Dosierung
Satralizumab wird als Fertigspritze (1 ml) subkutan verabreicht. Das Dosierungsschema besteht aus einer vierwöchigen Induktionsphase, an die sich eine Erhaltungsphase anschließt. Während der Induktionsphase werden 120 mg Satralizumab alle zwei Wochen, während der Erhaltungsphase alle vier Wochen verabreicht (s. Dosierungsschema).
Bei verspäteter oder versäumter Dosierung ist die empfohlene Dosis so bald wie möglich anzuwenden, ohne bis zur nächsten planmäßigen Dosis zu warten, und ausgehend von dieser Dosis sind die Intervalle neu zu berechnen. Differenzierte Empfehlungen zum Wiederbeginn bei versäumter Dosis in den ersten 12 Behandlungswochen, bei Pausen länger als 8 bzw. 12 Wochen und bei Unterbrechung aufgrund erhöhter Transaminasen sind der Fachinformation zu entnehmen.
Die erste Injektion muss unter Aufsicht eines Arztes oder von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal erfolgen. Aufgrund der Gefahr einer anaphylaktischen Reaktion ist es empfehlenswert, auch die folgenden Injektionen in der Induktionsphase unter medizinischer Aufsicht durchzuführen. Nach entsprechender Schulung können erwachsene Patienten oder bei minderjährigen Patienten deren Betreuer alle weiteren Gaben zuhause durchführen. Den Patienten ist ein Patientenpass auszuhändigen.
Dosierungsregime von Satralizumab bei Erwachsenen und jugendlichen Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg
| Vor der Behandlung | Induktionsphase | Erhaltungsphase | |||
| Woche 0 | Woche 2 | Woche 4 | Woche 8 | alle 4 Wochen | |
| Ausschluss einer akuten oder aktiven chronischen Infektion | 120mg | 120mg | 120mg | 120mg | 120mg |
Tocilizumab wird in einer Dosierung von 8 mg/kg Körpergewicht alle 4 Wochen intravenös verabreicht. Bei stabilem Verlauf kann diese Therapie in Einzelfällen auf s. c. Gabe (162 mg/Woche) umgestellt werden. Bezüglich der Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Tocilizumab-Therapie bei NMOSD ist die Datenlage sehr eingeschränkt.
Pharmakokinetik
- Satralizumab zeigt eine nicht-lineare Pharmakokinetik in einem Dosisbereich von 30 – 240 mg. Nach subkutaner Gabe von 120 mg Satralizumab bei Patienten mit NMOSD betrug die Resorptionshalbwertzeit 66 Stunden, die Bioverfügbarkeit lag bei 85,4%. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 30 (Bereich 22-37) Tage.
- Das Erreichen des Steady State ist nach etwa acht Wochen zu erwarten.
- Der Metabolismus von Satralizumab wurde nicht untersucht. Es ist zu erwarten, dass Satralizumab wie endogenes IgG überwiegend durch lysosomale Enzyme katabolisiert wird. Satralizumab hat keine bekannten aktiven Metabolite.
- Es wurden keine speziellen Studien zur Untersuchung der hepatischen, renalen, pulmonalen oder gastrointestinalen Eliminationswege für Satralizumab durchgeführt.
- Populationspharmakokinetische Analysen bei erwachsenen NMOSD-Patienten ergaben, dass Alter, Geschlecht und ethnische Abstammung sowie das Vorliegen einer Nierenfunktionsstörung die Pharmakokinetik von Satralizumab nicht beeinflussen.
- Satralizumab kann als IgG-Antikörper potenziell in die Muttermilch übergehen und die Plazentaschranke passieren. In präklinischen Versuchen bei Affen, die Satralizumab während der Stillzeit bekommen haben, konnte das Präparat in der Muttermilch nur in sehr niedriger Konzentration (< 0,9% der entsprechenden maternalen Plasmakonzentration) nachgewiesen werden.
Pharmakodynamik
- Satralizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler IgG2-Antikörper, der an den löslichen und den membranständigen IL-6 Rezeptor (IL-6R) bindet und hierdurch die IL-6 Signaltransduktion inhibiert.
- IL-6 ist beteiligt an der Immunpathogenese der NMOSD, u.a. der Aktivierung und Differenzierung von T- und B-Zellen, der Produktion von pathologischen Autoantikörpern und Veränderungen der Permeabilität der Blut-Hirn-Schranke.
- Nach einmaliger Gabe von 120 mg inhibiert Satralizumab die IL-6R Signaltransduktion für vier Wochen. Bei NMOSD-Patienten fand sich unter dem in den Zulassungsstudien verwendeten Dosierungsregime eine mediane Belegung des IL-6R von > 95%. Zudem zeigte sich eine Verminderung von C-reaktivem Protein, Fibrinogen und der Komplementproteine C3, C4 und CH50.
- In den Zulassungsstudien wurden häufig Anti-Drug-Antikörper gefunden. Es ist jedoch unbekannt, ob diese die Bindung und / oder Funktion von Satralizumab neutralisieren können. Es wurde kein Einfluss von Antikörperentwicklung auf klinisches Ansprechen, pharmakodynamische Marker oder unerwünschte Ereignisse beobachtet.
- Da das Zytokin IL-6 potenziell spezifische hepatische CYP450-Enzyme inhibieren kann, ist bei Beginn und Absetzen von Satralizumab Vorsicht geboten, wenn Patienten CYP450 3A4-, -1A2-, -2C9- oder -2C19-Substrate erhalten, insbesondere solche mit engem therapeutischem Fenster (z.B. Warfarin, Carbamazepin, Phenytoin, Theophyllin).
Satralizumab ist ein sog. regenerierender Antikörper („recycling antibody“) und kann abhängig vom pH-Wert im Endosom vom IL-6R dissoziieren und nach Bindung an den neonatalen Fc-Rezeptor über die Plasmamembran wieder freigesetzt werden. Dies erlaubt eine höhere Plasmahalbwertszeit. Im Vergleich zu Tocilizumab hat Satralizumab zudem eine etwa 4fach höhere Affinität zum IL-6R.
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollten vor Therapiebeginn mögliche Kontraindikationen, insbesondere Infektionen, ausgeschlossen werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver systemischer Infektion sollte der Therapiebeginn verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist (obligat). Satralizumab darf nicht angewendet werden bei Patienten mit aktiver Hepatitis B-Infektion und sollte nicht angewendet werden bei aktiver oder nicht behandelter latenter Tuberkulose. Bei Patienten mit chronischer Hepatitis B kann die Therapie erst nach hepatologischer Abklärung erfolgen. Bei Patienten mit anderen wiederkehrenden oder chronischen Infektionen oder Erkrankungen, die das Risiko einer Infektion erhöhen, sollte die Therapie erst nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.
Gleiche Empfehlungen sind gültig für Tocilizumab (off-label).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin, AP) und Nierenwerten (Kreatinin) ist obligat. Die quantitative Bestimmung von Immunglobulinen (IgG) und die Bestimmung von Fibrinogen, Gesamt- und LDL-Cholesterin und Triglyceriden ist fakultativ.
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor der Einstellung auf eine anti-IL-6R Therapie muss ein Screening auf akute Entzündungen (CRP, Urinstatus) und chronische bakterielle und virale Infektionen (Lues, HBV, HCV, HIV, Tbc) erfolgen (obligat). Für die HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Zum Ausschluss von Tbc sollte auf eine Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden (mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Release-Test, z.B. Quantiferon®) und bei positivem Testergebnis die Gefahr eine Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat). Zudem sollte überprüft werden, ob eine Immunität gegen das Varizella-Zoster-Virus (VZV) vorhanden ist (Nachweis von VZV-IgG im Serum, anamnestisch durchgemachte Windpocken-Erkrankung). Bei fehlender Immunität sollte vor Beginn der Therapie eine Impfung durchgeführt werden.
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft, ggf. mittels Schwangerschaftstest, ausgeschlossen werden (obligat).
- Impfstatus: Der Impfstatus sollte überprüft werden, und ausstehende und empfohlene Impfungen (gemäß der STIKO) sollten zeitnah unter Berücksichtigung der Krankheitsaktivität erfolgen. Ausstehende Impfungen sollten allerdings zu keiner Therapieverzögerung führen, insbesondere bei Patienten mit vor kurzem stattgehabten Schubereignissen. Die Datenlage zur Impfantwort unter anti-IL-6R Therapie ist eingeschränkt. In den vorhandenen Studien konnte unter anti-IL-6R Therapie (meist mit Tocilizumab, wenige Daten für Satralizumab) eine insgesamt ausreichende humorale Immunantwort bei der Impfung gegen SARS-CoV2, Pneumokokken und Influenza erreicht werden. Lebendimpfstoffe und abgeschwächte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zusammen mit einer anti-IL-6R Therapie angewendet werden. Das Intervall zwischen einer Lebendimpfung und der Einleitung der anti-IL-6R Therapie sollte den aktuellen Impfempfehlungen für immunmodulierende oder immunsuppressive Substanzen entsprechen.
Radiologische Diagnostik
Eine Ausgangs-MRT des Rückenmarks und des Gehirns, möglichst mit Gabe eines nichtlinearen Kontrastmittels zur Untersuchung auf Schrankenstörung, sollte vor Behandlungsbeginn durchgeführt werden (nicht älter als drei Monate) und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf dienen (fakultativ).
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung über die Risiken und Nutzen der Satralizumab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patienten (und ggf. Eltern bei Patienten < 18 J.) sind vor Behandlungsbeginn obligat. Ein Patientenpass muss ausgehändigt werden.
Die standardisierte Aufklärung mit Einwilligungserklärung zur Therapie mit Satralizumab sollte speziell auf folgende Risiken eingehen:
- Allergische und Injektionsbedingte systemische (inkl. Diarrhoe oder Kopfschmerzen) und lokale Reaktionen.
- Risiko für Infektionen einschließlich opportunistischer Infektionen. Patienten sollten aufgeklärt werden, dass die Anzeichen und Symptome einer akuten Entzündung aufgrund der Unterdrückung der Akut-Phase-Proteine abgeschwächt sein können. Trotz einer akuten Infektion kann unter anti-IL-6R Therapie die Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP), sowie von neutrophilen Granulozyten abgeschwächt sein oder sogar fehlen. Patienten müssen darüber informiert werden, dass sie ihre Ärztin / ihren Arzt umgehend kontaktieren müssen, sobald Symptome auftreten, die mit einer Infektion in Verbindung gebracht werden können.
- Erhöhung der Leberenzyme, Lipidwerte und Bilirubin sowie Neutropenie, Thrombozytopenie und Abfall des Fibrinogens (bei einer Fibrinogenkonzentration unter 100 mg/dl ist von einem erhöhten Blutungsrisiko auszugehen).
- Die nur sehr eingeschränkte Datenlage zu möglichen Nebenwirkungen bei Kindern im Alter 12-18 Jahren.
- Bei einem kleinen Teil der Patienten unter Satralizumab wurde eine Erhöhung des Körpergewichts um ≥ 15% gegenüber dem Ausgangskörpergewicht beobachtet.
Im Falle einer Tocilizumab-Therapie sollten Patienten ergänzend über den off-label Charakter der Behandlung aufgeklärt werden. Basierend auf dem gleichen Wirkprinzip ist unter Tocilizumab-Therapie ein insgesamt ähnliches Nebenwirkungsprofil wie unter Satralizumab zu erwarten. Unter einer seit > 10 J. bestehenden breiten Anwendung von Tocilizumab in der Rheumatologie (teilweise in Kombination mit anderen Immuntherapien bzw. bei anderen Vortherapien) wurden in seltenen Fällen jedoch weitere schwerwiegende Nebenwirkungen berichtet. Im Zusammenhang mit Tocilizumab-Infusionen (i.v. Gabe) wurden schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen inklusive anaphylaktischen Reaktionen beobachtet. Diese Reaktionen können bei Patienten, die während vorangegangener Infusionen Überempfindlichkeitsreaktionen hatten, schwerer und potenziell tödlich verlaufen, auch wenn sie eine Prämedikation mit Cortikosteroiden und Antihistaminika erhielten. Geeignete Mittel zur Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion müssen während der Behandlung mit Tocilizumab zum sofortigen Gebrauch bereitstehen. Außerdem wurden Fälle mit einer peritonealen Perforation oder Penetration als Komplikation einer Divertikulitis sowie schwere Leberfunktionsstörung, einschließlich akutem Leberversagen, beobachtet.
Unter Tocilizumab-Therapie in Kombination mit Methotrexat wurde ein Fall einer Progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) bei einem 61-jährigen Patienten mit rheumatoider Arthritis und mehreren immunsuppressiven Vortherapien berichtet.
VORTHERAPIEN || Abstand und Maßnahmen
Grundsätzlich sollte eine längere Therapiepause bei AQP4-Ak-positiver NMOSD aufgrund des Risikos schwerer Erkrankungsschübe vermieden werden. Bei Wechsel von Rituximab, Eculizumab, Inebilizumab oder einer anderen immunsuppressiven Dauertherapie (z.B. Methotrexat, Ciclosporin A, Mitoxantron, Cyclophosphamid) auf eine anti-IL-6R Therapie mit Satralizumab oder Tocilizumab sollten eventuelle Laborveränderungen (z.B. Lympho- / Leukopenien, Leberwerterhöhungen) und Nebenwirkungen grundsätzlich abgeklungen sein (fakultativ). Da ein Therapiewechsel in der Regel im Zusammenhang mit einem vorausgegangenen Schubereignis steht, kann nach Nutzen-Risiko- Abwägung eine direkte Umstellung der Immuntherapie notwendig sein. Bei Patienten unter immunsuppressiver Therapie mit Azathioprin, Mycophenolat Mofetil oder oralem Prednisolon kann eine anti-IL-6R Therapie mit Satralizumab (oder Tocilizumab) in Form einer Kombinationstherapie ergänzt werden oder direkt nach Absetzen begonnen werden. Die Dauer einer etwaigen Kombinationstherapie soll je nach Verträglichkeit bzw. individueller Nutzen-Risiko-Abwägung im Verlauf bestimmt werden.
Für Patienten, bei denen unter der irrtümlichen Annahme einer MS ein MS-Medikament gegeben wurde und hierdurch eine Verschlechterung der NMOSD oder mitunter schwere Schübe auftraten (z.B. nach Natalizumab, Fingolimod oder Alemtuzumab) und bei denen die Indikation zur anti-IL-6R Therapie gestellt wird, gelten vor Therapiewechsel dieselben Empfehlungen bezüglich der Vortherapien wie für Rituximab.
Während der Injektion || Durchführung & Monitoring
Satralizumab wird als subkutane Injektion verabreicht. Die Verabreichung von Satralizumab kann potenziell zu allergischen (selten) oder systemischen bzw. lokalen injektionsbedingten (häufig) Reaktionen führen. Meistens sind systemische injektionsbedingte Reaktionen leicht bis mäßig (z.B. Diarrhoe oder Kopfschmerzen) und treten innerhalb von 24 Stunden nach der Injektion auf. Die am häufigsten beschriebenen lokalen Reaktionen an der Injektionsstelle sind Flush, Erythem, Pruritus, Ausschlag und Schmerzen. Die erste Injektion muss unter Aufsicht eines Arztes oder von qualifiziertem medizinischen Fachpersonal erfolgen (obligat). Nach angemessener Schulung zur Injektionsvorbereitung und -anwendung, können erwachsene Patienten alle weiteren Dosen selbständig injizieren bzw. bei minderjährigen Patienten deren Erziehungsberechtigte oder selbständig (je nach Entwicklungsstand des Kindes und in Absprache mit den Erziehungsberechtigten).
Tocilizumab wird in der Regel in Form von intravenösen Infusionen (8 mg/kg) alle 4 Wochen verabreicht. Für Personen mit einem Körpergewicht von mehr als 100 kg werden Dosierungen über 800 mg pro Infusion nicht empfohlen. Zur Reduktion des Risikos einer allergischen Reaktion kann Tocilizumab nach Vorinfusionen mit einem Antihistaminikum (z.B. 4 mg Dimentidenmaleat) und einem Glukokortikosteroid (z.B. 100 mg Prednisolon) verabreicht werden (fakultativ).
Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie
Klinisch-neurologische Kontrolle
Patienten sollen instruiert werden, im Falle von Zeichen einer möglichen Infektion schnellstmöglich einen Arzt aufzusuchen. Weiterbehandelnde Ärzte sollen informiert werden, dass Fieber bzw. die Erhöhung des C-reaktiven Proteins (CRP) sowie die Erhöhung von neutrophilen Granulozyten abgeschwächt sein oder sogar fehlen können. Nach dem ersten Behandlungsmonat und dann vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
Blutbild und Differenzialblutbild sowie Leberparameter (GOT, GPT, GGT, Bilirubin, AP) und Nierenwerte (Kreatinin) müssen in den ersten drei Behandlungsmonaten alle vier Wochen, anschließend alle drei Monate für die Dauer eines Jahres und danach entsprechend klinischer Indikation überwacht werden (obligat). Bei Patienten mit ALT oder AST > 5x ULN ohne einen relevanten Anstieg von Bilirubin ist Satralizumab zu pausieren bzw. bei wiederholtem Anstieg von ALT oder AST > 5x ULN komplett abzusetzen. Wenn die Neutrophilenzahl wiederholt unter 1,0 x 109/l oder die Thrombozytenzahl unter 75 x 109/l liegt, muss die Behandlung ausgesetzt werden. Lipidwerte (Gesamtcholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride) und Fibrinogen sollten vor der Behandlung, 3 Monate nach Therapiebeginn und im Verlauf alle 6 bis 12 Monaten kontrolliert werden (fakultativ).
Radiologische Kontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich eine MRT des Rückenmarks und des Gehirns durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für Krankheitsaktivität gibt, keine klinischen Hinweise auf eine PML oder andere infektiöse ZNS-Erkrankungen vorliegen und eine Ausgangs-MRT vorliegt.
Während der Therapie
Schubtherapie
Schübe, die unter Satralizumab-Therapie auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden. Bei mittelschweren bis schweren Schüben sollte die Schubtherapie rasch (optimal innerhalb von wenigen Tagen nach dem Schubbeginn) auf Plasmapherese (PE) oder Immunadsorption (IA) eskaliert werden. Dabei muss mit einer beschleunigten Elimination von Satralizumab gerechnet werden, daher sollte die PE/IA falls möglich vor der geplanten Satralizumab- Gabe erfolgen. Um eine rasche volle Wirkung von Satralizumab nach einer Apherese-Therapie zu erreichen, sollte erneut eine Eindosierungsphase mit 120 mg Satralizumab an den Wochen 0, 2, 4 und dann eine Gabe alle 4 Wochen erfolgen.
Infektionsdiagnostik
Im Falle von atypischen klinischen Zeichen einer Infektion (auch ohne Fieber bzw. ohne Erhöhung der CRP-Werte oder Leukozytose) sollte eine ausführliche Infektionsdiagnostik durchgeführt werden.
Besondere Hinweise
Kinder und jugendliche Patienten
Satralizumab ist zur Behandlung von Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren) zugelassen. In der Zulassungsstudie wurden allerdings nur 7 Jugendliche (4 Satralizumab, 3 Plazebo) im Alter von 12 bis 18 Jahren untersucht. Die Dosierung für jugendliche Patienten ≥ 12 Jahre mit einem Körpergewicht ≥ 40 kg und erwachsene Patienten ist identisch. Inzwischen liegen Sicherheitsdaten von 9 behandelten Jugendlichen aus den Extensionsstudien vor. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Satralizumab bei Kindern mit einem Körpergewicht < 40 kg wurde nicht untersucht.
Tocilizumab i.v. ist zugelassen für Kinder ab 2 Jahren bei rheumatischen Erkrankungen. Die Erfahrung bei NMOSD beschränkt sich auf wenige Einzelfallberichte.
Schwangerschaft und Stillzeit
- Bisher liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Satralizumab bei Schwangeren vor. Als Vorsichtsmaßnahme wird empfohlen, Satralizumab während der Schwangerschaft nicht anzuwenden. Aus Studien an Affen ergaben sich keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität.
- Eine unerwartete Schwangerschaft unter Satralizumab ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch.
- Sollte nach einer kritischen Nutzen-Risiko-Analyse im Rahmen einer individuellen Therapieentscheidung die Behandlung während einer Schwangerschaft für notwendig erachtet werden, wird zu einer strengen Überwachung von Mutter und Fetus entsprechend den lokalen Leitlinien geraten.
- Es ist nicht bekannt, ob Satralizumab beim Menschen in die Muttermilch übergeht. Humanes Immunglobulin G (IgG) geht bekanntermaßen während der ersten Tage nach der Geburt in die Muttermilch über und sinkt kurz danach auf geringe Konzentrationen ab (siehe auch Abschnitt Pharmakokinetik). Aufgrund der Einschränkungen der verfügbaren Daten sollte Stillen während der Satralizumab-Therapie vermieden werden.
Unter Tocilizumab-Therapie wird bei Frauen im gebärfähigen Alter eine wirksame Kontrazeption während der Behandlung und während 3 Monaten danach laut der aktuellen Fachinformation empfohlen. Eine tierexperimentelle Studie zeigte ein erhöhtes Risiko für Spontanaborte und embryonal-fetalen Tod bei einer hohen Dosierung. Hingegen deuten die Daten aus einer begrenzten Zahl von Tocilizumab-exponierten Schwangeren (> 200 Frauen) nicht auf ein erhöhtes fetales Fehlbildungsrisiko oder eine fetale / neonatale Toxizität hin. Lediglich eine erhöhte Rate von Frühgeburten wurde in einer Auswertung der Sicherheitsdatenbank des Pharmaherstellers berichtet.
Impfungen
- Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und anti-IL-6R Therapie liegen nicht vor. Grundsätzlich können Impfungen mit sogenannten Totimpfstoffen, mRNA-Impfstoffen und Vektorimpfstoffen während der Therapie erfolgen. In den vorhandenen Studien konnte unter Tocilizumab eine insgesamt ausreichende humorale Immunantwort bei der Impfung gegen SARS-CoV2, Pneumokokken und Influenza erreicht werden. Die Datenlage ist trotzdem unvollständig, sodass eine reduzierte Wirksamkeit von Impfungen unter anti-IL-6R Therapie nicht ausgeschlossen werden kann. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ).
- Lebendimpfstoffe und attenuierte Lebendimpfstoffe dürfen nicht zusammen mit einer anti-IL-6R Therapie angewendet werden (obligat). Das Intervall zwischen einer Lebendimpfung und der Einleitung einer anti-IL-6R Therapie sollte den aktuellen Impfempfehlungen für immunmodulierende oder immunsuppressive Substanzen entsprechen.
Infektionen
Aufgrund des erhöhten Infektionsrisikos und reduzierter Akute-Phase-Antworten (s.o.) ist eine erhöhte Vigilanz erforderlich. Bei akuten Infektionen unter Satralizumab (oder Tocilizumab) sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten.
Dauer der Therapie
NMOSD ist eine chronisch verlaufende Erkrankung. Auch nach mehrjährig schubfreiem Intervall kann sich eine Schubaktivität entwickeln, sodass eine lebenslange Immuntherapie grundsätzlich empfohlen wird. Nach aktuell verfügbaren eingeschränkten Daten bei NMOSD und validen Daten zur Tocilizumab-Therapie bei rheumatischen Erkrankungen kann eine anti-IL-6R Therapie mehrjährig fortgeführt werden. Bei Abweichungen von den vorgesehenen Intervallen ist Vorsicht geboten, da Einzelerfahrungen nach mit raschen Rezidiven zu rechnen ist. Beim Beenden der anti-IL-6R Therapie muss der Beginn einer alternativen Immuntherapie erwogen werden.
Autoren
- PD Dr. Ilya Ayzenberg
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
- Prof. Dr. Ingo Kleiter
Marianne-Strauß-Klinik, Behandlungszentrum Kempfenhausen für Multiple Sklerose Kranke gGmbH, Berg
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Satralizumab für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.
Autoren
PD Dr. Ilya Ayzenberg
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Ingo Kleiter
Marianne-Strauß-Klinik, Behandlungszentrum Kempfenhausen für Multiple Sklerose Kranke gGmbH, Berg
Neben Satralizumab gibt es langjährige (> 10 J.) Erfahrungen in der off-label NMOSD-Behandlung mit dem für die Rheumatoide Arthritis zugelassenen monoklonalen Antikörper Tocilizumab. Beide Medikamente blockieren den IL-6 Rezeptor. Aufgrund des Zulassungsstatus und der höherwertigen klinischen Evidenz sollte bei Neueinstellungen mit einem IL-6-Rezeptorblocker von APQ4-Ak-positiven NMOSD-Patienten Satralizumab gegeben werden. Patienten, die unter Tocilizumab stabil sind, sollten nicht umgestellt werden, eine erneute Aufklärung über den off-label Gebrauch sollte erfolgen. Es wurden mehrere Fälle und Fallserien von therapierefraktärer MOG-assoziierter Erkrankung (MOGAD) berichtet, die auf Tocilizumab gut ansprachen. In Einzelfällen kann Tocilizumab zudem bei der Therapieresistenten seronegativen NMOSD zum Einsatz kommen.
Daneben sind weitere Medikamente gegen den IL-6 Rezeptor (Sarilumab) oder IL-6 selbst (Siltuximab) verfügbar, die jedoch bisher nicht bei NMOSD eingesetzt wurden.