Indikation
Dimethylfumarat ist in Deutschland zur Therapie der schubförmigen Multiplen Sklerose zugelassen. Das KKNMS empfiehlt den Einsatz von Dimethylfumarat bei Patienten mit milder / moderater Verlaufsform einer schubförmigen MS.
Kontraindikationen
Dimethylfumarat ist kontraindiziert bei …
- Kindern unter 18 Jahren. Es sind zwar keine Nebenwirkungen bekannt, die spezifisch Kinder in der Entwicklung betreffen, trotzdem sollte Dimethylfumarat zunächst nicht bei pädiatrischen MS-Patienten angewandt werden, da in den Zulassungsstudien nur Personen über 18 Jahren untersucht wurden.
- Schwangerschaft und während der Stillzeit, da mögliche embryotoxische Wirkungen nicht ausreichend untersucht worden sind und nicht gänzlich ausgeschlossen werden können.
- Überempfindlichkeit oder Allergien gegen Dimethylfumarat oder sonstige Bestandteile des Präparats.
- schweren Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts wie Geschwüren des Magens und Zwölffingerdarms oder bei chronisch-entzündlichen Erkrankungen des Darms, u.a. M. Crohn oder Colitis ulcerosa.
- schweren Leberfunktions- und Nierenerkrankungen.
- chronischen Infektionskrankheiten wie HIV, Hepatitis B und C, da ein negativer Effekt auf die Immunkompetenz im Rahmen dieser Erkrankungen nicht auszuschließen ist.
- bei vorbestehender schwerer Lymphopenie von < 500/ul.
- bei vermuteter oder stattgehabter PML.
Dosierung
Dimethylfumarat wird als Hartkapsel (240 mg) zweimal täglich oral eingenommen. Zu Beginn der Therapie ist auf eine langsam aufdosierende Dimethylfumarat-Gabe zu achten (obligat), da sich dadurch eine Reduktion der gastrointestinalen Nebenwirkungen und des Flushings erzielen lässt und die Gesamtverträglichkeit deutlich steigt. Aufgrund der Erfahrungen und Gepflogenheiten aus der Dermatologie schlagen wir eine Aufdosierung nach folgendem Schema vor:
| Woche | 1 | 2 | 3 | 4 |
| Dosierung morgens | 120 mg | 120 mg | 240 mg | 240 mg |
| Dosierung abends | (bis 120 mg) | 120 mg (bis 240 mg) | 120 mg (bis 240 mg) | 240 mg |
Aus klinischer Erfahrung ist anzumerken, dass die Verträglichkeit von Dimethylfumarat zu den Mahlzeiten und v.a. nach Einnahme von Milchprodukten besser ist.
In den Zulassungsstudien wurde Dimethylfumarat in den Dosierungen 480 mg (2x 240 mg) und 720 mg (3x 240 mg) täglich untersucht. Dabei zeigte sich in den meisten Untersuchungsparametern keine Überlegenheit der höheren Dosis, sodass die Zulassung für 480 mg täglich beantragt wurde.
Pharmakokinetik
- Es ist bekannt, dass die Absorption des aktiven Metaboliten, Monomethylfumarat, fast vollständig im Duodenum erfolgt; die Abspaltung einer Methylgruppe kann über Säurebildung zu den gastrointestinalen Reizerscheinungen führen. Dimethylfumarat wird größtenteils bereits sehr früh im Darm vollständig mittels Esterasen zu Monomethylfumarat hydrolysiert und gelangt so nicht in den systemischen Kreislauf.
- 210 Minuten nach Aufnahme erreicht Monomethylfumarat die höchste Plasmakonzentration und hat eine Plasma-Halbwertszeit von ca. 30 – 60 Minuten.
- Monomethylfumarat wird hauptsächlich über die Atemluft, in geringeren Mengen aber auch über den Urin und Stuhl ausgeschieden.
Nach der Aufnahme konnte Dimethylfumarat in den bisherigen Untersuchungen nicht im Plasma nachgewiesen werden. Dabei ist noch nicht vollständig geklärt, ob und wann Dimethylfumarat u.a. mit dem Immunsystem interagiert.
Die Nachfolgesubstanz, Diroximel Fumarat, ein Prodrug, das rasch zum aktiven Molekül Monomethylfumarat (MMF) umgewandelt wird und durch Abspaltung einer Ringstruktur im Duodenum eine bessere Verträglichkeit verspricht, ist von der EMA zugelassen worden und wird Anfang 2022 in Deutschland verfügbar sein.
Pharmakodynamik
Der Wirkmechanismus von Dimethylfumarat bei MS ist nicht vollständig geklärt. Während ältere Studien aus der Dermatologie die Lymphopenie als eine Hauptwirkung unter dem Fumarsäureester-Gemisch vermuteten, zeigen Folgearbeiten eine Reihe pleiotroper Wirkungen, auch unabhängig von der häufig beobachteten Lymphopenie. Hierzu gehören:
- der Anstieg immunmodulatorischer (T-Helfer 2 vermittelt durch Aktivierung von Typ2 dendritischer Zellen) und regulatorischer T-Zellen
- die Reduktion proinflammatorischer (T-Helfer 1) T-Zellen und zytotoxischer (CD8+) T-Zellen
- nicht-immunologische Wirkung im zentralen Nervensystem über die Aktivierung anti-oxidativer Gene (Nrf2)
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Beginn der Behandlung gezielt nach möglichen Kontraindikationen, wie z.B. gastrointestinalen Vorerkrankungen, Immundefekten und durchgemachte PML, gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).
Tecfidera® besteht im Gegensatz zu den zuvor verwendeten Fumarsäureester-Gemischen ausschließlich aus Dimethylfumarat. Die häufigsten unerwünschten Nebenwirkungen von Dimethylfumarat waren gastrointestinaler Art (u.a. Magenbeschwerden, Übelkeit und Durchfälle), die in den meisten Fällen vorübergehend, zumeist eingangs, auftraten.
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Vor Beginn der Therapie sollten ein Differenzialblutbild und die Leber- bzw. Nierenfunktionswerte bestimmt werden (GGT, GOT, GPT, Kreatinin und Proteinurie) (obligat). Aufgrund möglicher (schwerer) Diarrhoen besonders zu Anfang der Therapie sollten die Elektrolyte (K, Na, Cl) bestimmt werden (obligat). Die Elektrolyte sowie Leberenzyme sollten im Normbereich des im jeweiligen Labor gemessenen Messbereichs liegen.
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat sollten bei allen Patienten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) und chronische Infektionskrankheiten, wie Hepatitis B und C bzw. HIV, nach Aufklärung ausgeschlossen werden (fakultativ). Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).
Radiologische Diagnostik
Ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel muss vor Behandlungsbeginn mit Dimethylfumarat für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als drei Monate) (obligat).
Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das KKNMS empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin gadoliniumhaltige Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und ein aussagekräftiges, standardisiertes Ausgangs-MRT zu erzielen. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:
- Beschwerden des Magen-Darm-Systems, wie Übelkeit, Sodbrennen und Durchfälle.
- Vorübergehendes Erröten der Haut („Flush“).
- Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte.
- Bei 6% eine deutliche Abnahme der weißen Blutkörperchen im Blut, die zu einer vorübergehenden Einnahmepause führen sollte, um Infektionen zu vermeiden.
- In sehr seltenen Fällen – bislang elf Fälle aus inzwischen über 500.000 (Stand: Herbst 2021) behandelten Patienten – sind Virus-Infektionen im Gehirn aufgetreten, die sog. progressive multifokale Leukenzephalopathie oder PML, von denen einer bedauerlicherweise tödlich verlief. Auf die Notwendigkeit regelmäßiger Blutbilduntersuchungen ist aufmerksam zu machen: In den ersten 12 Monaten unter Dimethylfumarat muss alle sechs bis acht Wochen das Blutbild untersucht werden – in den Folgejahren alle drei bis sechs Monate.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Behandlungsnaive Patienten
Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta
Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig. Eventuelle Effekte jener Therapien auf Blutbild und Leberwerte sollten abgeklungen sein. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.
Eine Umstellung von anderen Therapien für milde Verlaufsformen wie Glatirameracetat oder Interferon-beta-Präparaten auf Dimethylfumarat kann notwendig sein, wenn u.a. die Injektionstherapie nicht vertragen wird.
Vorbehandlung mit Teriflunomid
Es liegen zwar keine evidenzbasierten Daten hierfür vor, jedoch sollte ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen bzw. eine Normalisierung des Differenzialblutbilds nach letzter Gabe eingehalten werden (obligat). Zusätzlich sollten die oben im Detail aufgeführten Sicherheitsuntersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat durchgeführt werden (obligat). Unter Umständen kann eine forcierte Elimination des zirkulierenden Teriflunomid mittels Colestyramin durchgeführt werden.
Vorbehandlung mit Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder Ponesimod
Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Dimethylfumarat muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Daher ist zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchzuführen (obligat). Zusätzlich sollten die oben im Detail aufgeführten Sicherheitsuntersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat durchgeführt werden (obligat).
Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es bei ca. 10% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem Rebound-Phänomen mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben kommen kann. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu einem Rebound zu neigen. Auch bei anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren ist ein Rebound-Phänomen nicht auszuschließen, dabei muss die unterschiedliche Pharmakodynamik der Präparate berücksichtigt werden.
Vorbehandlung mit Natalizumab oder Natalizumab-Biosimilar
Es liegen zwar keine evidenzbasierten Daten hierfür vor, jedoch sollte im Fall einer Umstellung von Natalizumab auf Dimethylfumarat ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen nach letzter Gabe eingehalten werden (obligat). Zusätzlich sollten die oben im Detail aufgeführten Sicherheitsuntersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat durchgeführt werden (obligat).
Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Weitere Untersuchungen inkl. einer Metaanalyse haben gezeigt, dass bei einigen Betroffenen die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor (= Rebound-Phänomen). Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits vier Wochen nach Absetzen bis hin zu sechs Monaten danach auftreten.
Vorbehandlung mit Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron, Ciclosporin A, Mycophenolat-Mofetil oder Cyclophosphamid
Es ist ein mindestens dreimonatiger Sicherheitsabstand nach letzter Gabe vor Umstellung auf Dimethylfumarat einzuhalten (obligat). Ein Differenzialblutbild vor Therapiebeginn ist auch hier obligat und sollte im Normbereich bzw. die Lymphozytenzahl >800/μl liegen. Zusätzlich sollten die oben im Detail aufgeführten Sicherheitsuntersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat durchgeführt werden (obligat).
Vorbehandlung mit Cladribin
Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.
Vorbehandlung mit Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab oder Alemtuzumab
Es muss ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis zwölf Monaten eingehalten werden (obligat). Entscheidend für die Therapiepause vor Umstellung auf Dimethylfumarat sind allerdings ausführliche Laboruntersuchungen inkl. Differenzialblutbild (obligat) und Immunphänotypisierung (fakultativ) vor Therapiebeginn, die im Normbereich liegen sollten. Zusätzlich sollten die oben im Detail aufgeführten Sicherheitsuntersuchungen vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat durchgeführt werden (obligat).
Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie
Klinisch-neurologische Kontrolle
Es müssen halbjährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen zur Beurteilung des Therapieerfolgs durchgeführt werden (obligat). Gastrointestinale Nebenwirkungen sind am häufigsten unter Dimethylfumarat: In den Zulassungsstudien hatten 14% der Patienten Durchfälle (im Vergleich 10% unter Placebo), 12% Übelkeit (9% unter Placebo) und 10% abdominelle Schmerzen (6% unter Placebo). In der Regel klingen die Beschwerden in den ersten vier bis sechs Wochen ab. Während in den ersten vier Wochen der Zulassungsstudie bei 22% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten gastrointestinale Beschwerden verzeichnet wurden (13% unter Placebo), waren es nach vier Wochen noch 6% (4% unter Placebo) und nach 24 Monaten noch 1% (2% unter Placebo). Dennoch wird empfohlen, zu Beginn der Therapie die Verträglichkeit zu überwachen und ggf. eine Dosisanpassung (nur 240 – 360 mg Dimethylfumarat täglich) vorzunehmen.
Labor-Basisprogramm
Routinelaborparameter: Nach Therapiebeginn muss alle sechs bis acht Wochen eine Blutbilduntersuchung durchgeführt werden (obligat), da mit einer Reduktion der Lymphozytenzahl (um ca. 15 – 30%) zu rechnen ist, die allerdings nach zwölf Monaten stabil bleibt. Bei ca. 6% der in den Zulassungsstudien mit Dimethylfumarat behandelten Patienten wurden höhergradige Lymphopenien Grad 3 (< 500 Lymphozyten/μl) beobachtet, im Vergleich dazu sind Lymphopenien bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Bei Leukopenien unter 3.000/μl oder absoluten Lymphozytenwerten unter 500/μl ist ein Aussetzen der Medikation spätestens nach 3 Monaten angezeigt. Bei Grad-2-Lymphopenien im Bereich von 500 – 800/μl, die länger als 6 Monate anhalten, sollten engmaschige Blutbildkontrollen erfolgen und es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und vermehrte Vigilanz im Hinblick auf PML angezeigt. Danach sollten Kontrolluntersuchungen bis zur Normalisierung des Blutbilds erfolgen. Sollten nach einem Jahr dauerhafter Therapie die Werte unauffällig sein, so ist danach eine drei- bis sechsmonatliche Kontrolle ausreichend (obligat).
Im Einzelfall kann eine PML unter Dimethylfumarat auch ohne ausgeprägte Lymphopenie auftreten, sodass auch Grad 2-Lymphopenien im Bereich von 500 – 800/μl aufmerksam verfolgt werden müssen.
Radiologische Kontrolle
Zur paraklinischen Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte zwölf und 24 Monate nach Beginn der Dimethylfumarat-Therapie eine MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.
Während der Therapie
Schübe, die unter Dimethylfumarat auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie und ggf. einer eskalierenden Schubtherapie mit höheren Cortison-Dosen bzw. Plasmapherese behandelt werden. Die Dimethylfumarat-Therapie kann im Fall eines Schubs fortgesetzt werden, allerdings ist bei Schubereignissen die Indikation zur Eskalation der Therapie (z.B. auf Therapien für hochaktive MS wie Natalizumab oder Fingolimod) sorgfältig zu prüfen.
Eine Kombination von Dimethylfumarat mit anderen Immuntherapien ist außerhalb von Studien momentan nicht indiziert.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
- Dimethylfumarat ist während der Schwangerschaft/Stillzeit kontraindiziert. Aus den Zulassungsstudien und tierexperimentellen Daten sind keine teratogenen Wirkungen von Dimethylfumarat bekannt. Es besteht daher kein Anlass für einen Schwangerschaftsabbruch, wenn unter Dimethylfumarat Schwangerschaften eintreten. Dennoch sollte die Therapie mit dem Versuch, schwanger zu werden, oder spätestens bei Bekanntwerden der Schwangerschaft abgesetzt werden.
- Unter Dimethylfumarat sollte nicht regelhaft gestillt werden, da es sich um ein kleines Molekül mit hoher oraler Bioverfügbarkeit handelt. Erste Daten von drei Patientinnen sprechen dafür, dass die Muttermilch durchaus Fumarate enthalten kann.
Impfungen
Es sind keine negativen Auswirkungen von Dimethylfumarat auf den Impferfolg bekannt – in einer klinischen Studie des Herstellers konnten Patienten eine effektive Impfantwort auf Tetanus-, Pneumokokken- und Meningokokken-Antigene entwickeln. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Dimethylfumarat streng zu stellen (fakultativ). Erste prospektive Daten aus kleinen Studien (n=114) zeigen eine suffiziente Antikörperbildung gegen SARS-Cov-2 mit den mRNA basierten Impfstoffen unter bestehender DMF-Therapie (Sormani et al., 2021).
Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.
Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufigeres Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).
Infektionen
Sofern keine Lymphopenie oder laborchemischen Hinweise auf Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen bestehen, ist ein vorzeitiges Absetzen von Dimethylfumarat bei Infekten (Ausnahme chronische Infektionen wie HIV oder Hepatitis B / C) oder operativen Eingriffen nicht notwendig (engmaschige perioperative Laborkontrollen in diesen Fällen obligat).
Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Dimethylfumarat senkt die Anzahl von Leukozyten im peripheren Blut. In 6% der Fälle wurde in den Zulassungsstudien für Tecfidera® eine höhergradige Lymphopenie (< 500/μl) beobachtet. Bei langdauernden Leuko- bzw. Lymphopenien ist von einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen auszugehen. So wurden bei unsachgemäßem Einsatz des Kombinationspräparats Fumaderm® bzw. gleichzeitigem Einsatz von anderen Immunsuppressiva bei Psoriasis zehn Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) beobachtet (Stand Juli 2016). In zwei Fällen ging jeweils eine ausgeprägte Leukopenie von zwei bzw. fünf Jahren Dauer voraus, ohne dass eine Dosierungspause eingelegt wurde; in einem dritten Fall war eine Behandlung mit Efalizumab für ein Jahr durchgeführt worden, bevor sich nach zweijähriger Fumaderm®-Therapie die PML manifestierte. Nach nunmehr ca. 550.000 behandelten Patienten (Stand Herbst 2021) sind elf Fälle von PML, darunter ein fatal verlaufender Fall bei einer Patientin unter Tecfidera® beschrieben worden. Die Patientin wurde vor der Therapie mit Tecfidera® nicht mit einer immunsuppressiven Substanz vorbehandelt. Auch hier hat nach den verfügbaren Informationen in einem Gesamt-Therapiezeitraum von 54 Monaten eine Lymphopenie über 3,5 Jahre bestanden (fluktuierend zwischen 290 und 580 Zellen/μl).
Grundsätzlich empfehlen wir weiterhin wie in den ersten Jahren nach Zulassung von Tecfidera® oder generischer Präparate engmaschige Blutbildkontrollen und bei Auftreten von Leuko- bzw. Lymphopenien ggf. eine Therapiepause. Ausgehend von der Annahme, dass eine Leukopenie/Lymphopenie das Hauptrisiko für die Entwicklung der PML darstellt, sind im ersten Jahr Blutbildkontrollen alle sechs bis acht Wochen obligat, um ggf. rechtzeitig eine Intervention einleiten zu können, z.B. Therapiepause (siehe Labor-Basisprogramm).
Um die Sicherheit dem aktuellen Kenntnisstand weiter anzupassen, müssen auch Grad-2-Lymphopenien im Bereich von 500 – 800/μl aufmerksam verfolgt werden. Hier sind ein vermehrtes, vierwöchentliches Monitoring des Differenzialblutbilds und enge klinische Vigilanz sinnvoll, d.h. alle drei Monate neurologische Untersuchungen. Die Schwelle für die Erhebung von Zusatzinformationen mittels MRT-Bildgebung sollte niedrig sein.
Möglicherweise spielen das Alter der Patienten und die Dauer der MS-Erkrankung eine Rolle bei der Entwicklung einer PML. Alle fünf PML-Fälle unter Tecfidera® sind bei Patienten im Alter zwischen 50 und 70 Jahren aufgetreten. Besonders achtsam sollte daher mit Patienten über 50 Jahren umgegangen werden.
Flushing
In den ersten vier Wochen traten bei bis zu 31% der Patienten vorübergehende Hautrötungen (sog. Flushing) auf. Bei regelmäßiger Einnahme bessern sich diese nach einem Monat bei den meisten Patienten, sodass nur noch etwa 5% davon betroffen sind. Eine vorherige Therapie mit ASS (Dosierung einmalig 200 bis 400 mg ca. 30 Minuten vor jeder Einnahme des Dimethylfumarat) kann das Flushing mindern, wie eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte. Da in aller Regel mit einem Rückgang bzw. Sistieren des Flushing nach ca. vier bis sechs Wochen gerechnet werden kann, sollte dann auch das ASS wieder abgesetzt werden. Alternativ können vorübergehend auch Antihistaminika, bevorzugt ohne sedierende Komponente, eingesetzt werden.
Dauer der Therapie
Die Dauer der Dimethylfumarat-Therapie ist derzeit nicht begrenzt. Die Indikation der Therapiefortführung sollte im Rahmen von regelmäßigen klinischen und paraklinischen Untersuchungen sorgfältig überprüft werden. Dabei ist selbstverständlich die Verträglichkeit zu berücksichtigen und eine rigorose Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.
Autoren
- Prof. Dr. Ralf Gold
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
- Prof. Dr. Aiden Haghikia
Neurologische Klinik. Otto von Guericke-Universität Magdeburg
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Dimethylfumarat für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.
Autoren
Prof. Dr. Ralf Gold
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Prof. Dr. Aiden Haghikia
Neurologische Klinik. Otto von Guericke-Universität Magdeburg
Daten aus exponierten Tieren ergaben keinen Anhaltspunkt für Teratogenität von Dimethylfumarat. Auch 35 exponierte Schwangerschaften aus den Zulassungsstudien verliefen komplikationslos und ohne Nebenwirkungen für die Neugeborenen während des beschriebenen Beobachtungszeitraums. Die Abortraten entsprachen denen der Normalbevölkerung. Ein zentrales Schwangerschaftsregister für Dimethylfumarat ist in Deutschland etabliert (Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital).