Dimethyl­­fumarat

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Beginn der Behandlung gezielt nach möglichen Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Vor Beginn der Therapie sollten ein Differenzialblutbild und die Leber- bzw. Nierenfunktionswerte bestimmt werden (GGT, GOT, GPT, Kreatinin und Proteinurie) (obligat). Aufgrund möglicher (schwerer) Diarrhoen besonders zu Anfang der Therapie sollten die Elektrolyte (K, Na, Cl) bestimmt werden (obligat). Die Elektrolyte sowie Leberenzyme sollten im Normbereich des im jeweiligen Labor gemessenen Messbereichs liegen.
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Dimethylfumarat sollten bei allen Patienten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) und chronische Infektionskrankheiten, wie Hepatitis B und C bzw. HIV, nach Aufklärung ausgeschlossen werden (fakultativ). Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter sollte vor Therapiebeginn ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).

Radiologische Diagnostik

Ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel muss vor Behandlungsbeginn mit Dimethylfumarat für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als drei Monate) (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

• Beschwerden des Magen-Darm-Systems, wie Durchfall (14%), Übelkeit (12 %), Oberbauchschmerzen (10 %), Abdominalschmerzen (9%) und Erbrechen (8 %). Diese waren zu Beginn häufiger und klangen meist nach einigen Wochen ab. Nach vier Wochen berichteten noch 6 % der Patienten, die Dimethylfumarat einnahmen, über Magen-Darm-Beschwerden, aber auch 4 % derjenigen, die ein Placebo bekamen. Nach einem Jahr waren es nur noch 2 %. Treten unter der Behandlung Durchfälle und Erbrechen auf, ist die Wirkung einer oralen Verhütungsmethode nicht mehr zuverlässig.
• Vorübergehendes Erröten der Haut oder Hitzegfühl („Flush“). Dieses trat am häufigsten (bei 34 % der Patienten) innerhalb der ersten vier Wochen auf. Nach einem Monat war die Gesichtsrötung noch bei 5 % der Patienten nachweisbar, nach einem Jahr bei 3 %. Die Einnahme von Aspirin® (200 – 400 mg) 30 Minuten vor der Einnahme von Dimethylfumarat (Tecfidera®) kann das Flushing mindern. Allerdings sollte Aspirin nach spätestens vier Wochen wieder abgesetzt werden, woraufhin das Flushing zurückkehren kann.
• Vorübergehende Erhöhung der Leberwerte.
• Allergische Reaktion: Nach Markteinführung wurden Fälle von Anaphylaxie/allergischer Reaktion nach Einnahme von Dimethylfumarat berichtet. Typische Symptome sind Atemnot, niedriger Blutdruck, Schwellungen (Angioödem), Ausschlag oder Nesselsucht (Urtikaria).
• Herpes zoster-Infektion und andere Infektionen.
• Bei 6% eine deutliche Abnahme der Leukozyten im Blut (unter 3.000 Zellen/μl), die zu einer vorübergehenden Einnahmepause führen sollte, um Infektionen zu vermeiden. Insbesondere die Lymphozyten waren dabei betroffen, bei 4% sank die Zahl auf unter 500/µl.
• In sehr seltenen Fällen – bislang zwölf Fälle aus inzwischen über 595.000 (Stand: September 2023) behandelten Patienten – sind Virus-Infektionen im Gehirn aufgetreten, die sog. progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML). Auf die Notwendigkeit regelmäßiger Blutbilduntersuchungen ist aufmerksam zu machen: In den ersten 12 Monaten unter Dimethylfumarat muss alle sechs bis acht Wochen das Blutbild untersucht werden – in den Folgejahren alle drei bis sechs Monate.

Klinisch-neurologische Kontrolle

Es müssen halbjährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen zur Beurteilung des Therapieerfolgs durchgeführt werden (obligat). Gastrointestinale Nebenwirkungen sind am häufigsten unter Dimethylfumarat: In den Zulassungsstudien hatten 14% der Patienten Durchfälle (im Vergleich 10% unter Placebo), 12% Übelkeit (9% unter Placebo) und 10% abdominelle Schmerzen (6% unter Placebo). In der Regel klingen die Beschwerden in den ersten vier bis sechs Wochen ab. Während in den ersten vier Wochen der Zulassungsstudie bei 22% der mit Dimethylfumarat behandelten Patienten gastrointestinale Beschwerden verzeichnet wurden (13% unter Placebo), waren es nach vier Wochen noch 6% (4% unter Placebo) und nach 24 Monaten noch 1% (2% unter Placebo). Dennoch wird empfohlen, zu Beginn der Therapie die Verträglichkeit zu überwachen und ggf. eine vorübergehende Dosisanpassung (nur 240 – 360 mg Dimethylfumarat täglich) vorzunehmen.

Labor-Basisprogramm

Routinelaborparameter: Nach Therapiebeginn muss alle sechs bis acht Wochen eine Blutbilduntersuchung durchgeführt werden (obligat), da mit einer Reduktion der Lymphozytenzahl (um ca. 15 – 30%) zu rechnen ist, die nach zwölf Monaten stabil bleibt. Bei ca. 6% der in den Zulassungsstudien mit Dimethylfumarat behandelten Patienten wurden höhergradige Lymphopenien Grad 3 (< 500 Lymphozyten/μl) beobachtet, im Vergleich dazu sind Lymphopenien bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten aufgetreten. Bei Leukopenien unter 3.000/μl oder absoluten Lymphozytenwerten unter 500/μl ist ein Aussetzen der Medikation spätestens nach 3 Monaten angezeigt. Bei Grad-2-Lymphopenien im Bereich von 500 – 800/μl, die länger als 6 Monate anhalten, sollten engmaschige Blutbildkontrollen erfolgen und es ist eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung und vermehrte Vigilanz im Hinblick auf PML angezeigt. Danach sollten Kontrolluntersuchungen bis zur Normalisierung des Blutbilds erfolgen. Sollten nach einem Jahr dauerhafter Therapie die Werte unauffällig sein, so ist danach eine drei- bis sechsmonatliche Kontrolle ausreichend (obligat).

Radiologische Kontrolle

Zur paraklinischen Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie, insbesondere PML, sollte unter Dimethylfumarat-Therapie alle zwölf Monate eine MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Dimethylfumarat sollte in Schwangerschaft und Stillzeit vermieden werden. Dies ist als Vorsichtsmaßnahme zu werten, eine teratogene Wirkung ist bislang aus Schwangerschaftsregistern nicht bekannt. Im Tecfidera®-Schwangerschaftsregister wurden 289 Schwangerschaftsausgänge bei MS-Patientinnen dokumentiert, die Dimethylfumarat in der Frühschwangerschaft ausgesetzt waren. Bei keiner kam es zu Komplikationen, die durch Dimethylfumarat verursacht wurden. Das Risiko einer längeren Exposition gegenüber Dimethylfumarat oder einer Exposition in einem späteren Stadium der Schwangerschaft ist nicht bekannt. Es besteht kein Anlass für einen Schwangerschaftsabbruch, wenn unter Dimethylfumarat Schwangerschaften eintreten. Dennoch sollte die Therapie mit dem Versuch, schwanger zu werden, oder spätestens bei Bekanntwerden der Schwangerschaft abgesetzt werden.
• Bisher ist nicht bekannt, ob Dimethylfumarat (Tecfidera®) in die Muttermilch übergeht und ein Risiko für das Neugeborene/Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Daher sollte Dimethylfumarat in der Stillzeit nicht eingenommen werden.

Impfungen

Es sind keine negativen Auswirkungen von Dimethylfumarat auf den Impferfolg bekannt – in einer klinischen Studie des Herstellers konnten Patienten eine effektive Impfantwort auf Tetanus-, Pneumokokken- und Meningokokken-Antigene entwickeln. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Dimethylfumarat streng zu stellen (fakultativ). Erste prospektive Daten aus kleinen Studien (n=114) zeigen eine suffiziente Antikörperbildung gegen SARS-Cov-2 mit den mRNA basierten Impfstoffen unter bestehender DMF-Therapie (Sormani et al., 2021).

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Infektionen

Sofern keine Lymphopenie oder laborchemischen Hinweise auf Leber- bzw. Nierenfunktionsstörungen bestehen, ist ein vorzeitiges Absetzen von Dimethylfumarat bei Infekten (Ausnahme chronische Infektionen wie HIV oder Hepatitis B / C) oder operativen Eingriffen nicht notwendig (engmaschige perioperative Laborkontrollen in diesen Fällen obligat).

Progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML)

Dimethylfumarat senkt die Anzahl von Leukozyten im peripheren Blut. In 6% der Fälle wurde in den Zulassungsstudien für Tecfidera® eine höhergradige Lymphopenie (< 500/μl) beobachtet. Bei langdauernden Leuko- bzw. Lymphopenien ist von einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen auszugehen. So wurden bei unsachgemäßem Einsatz des Kombinationspräparats Fumaderm® bzw. gleichzeitigem Einsatz von anderen Immunsuppressiva bei Psoriasis zehn Fälle von progressiver multifokaler Leukenzephalopathie (PML) beobachtet (Stand Juli 2016). In zwei Fällen ging jeweils eine ausgeprägte Leukopenie von zwei bzw. fünf Jahren Dauer voraus, ohne dass eine Dosierungspause eingelegt wurde; in einem dritten Fall war eine Behandlung mit Efalizumab für ein Jahr durchgeführt worden, bevor sich nach zweijähriger Fumaderm®-Therapie die PML manifestierte. Nach nunmehr ca. 595.000 behandelten Patienten sind zwölf Fälle von PML, darunter ein fatal verlaufender Fall bei einer Patientin unter Tecfidera® beschrieben worden (Stand September 2023). Die Patientin wurde vor der Therapie mit Tecfidera® nicht mit einer immunsuppressiven Substanz vorbehandelt. Auch hier hat nach den verfügbaren Informationen in einem Gesamt-Therapiezeitraum von 54 Monaten eine Lymphopenie über 3,5 Jahre bestanden (fluktuierend zwischen 290 und 580 Zellen/μl).

Grundsätzlich empfehlen wir weiterhin wie in den ersten Jahren nach Zulassung von Tecfidera® oder generischer Präparate engmaschige Blutbildkontrollen und bei Auftreten von Leuko- bzw. Lymphopenien ggf. eine Therapiepause. Ausgehend von der Annahme, dass eine Leukopenie/Lymphopenie das Hauptrisiko für die Entwicklung der PML darstellt, sind im ersten Jahr Blutbildkontrollen alle sechs bis acht Wochen obligat, um ggf. rechtzeitig eine Intervention einleiten zu können, z.B. Therapiepause (siehe Labor-Basisprogramm).

Um die Sicherheit dem aktuellen Kenntnisstand weiter anzupassen, müssen auch Grad-2-Lymphopenien im Bereich von 500 – 800/μl aufmerksam verfolgt werden. Hier sind ein vermehrtes, vierwöchentliches Monitoring des Differenzialblutbilds und eine enge klinische Vigilanz sinnvoll, d.h. alle drei Monate neurologische Untersuchungen. Die Schwelle für die Erhebung von Zusatzinformationen mittels MRT-Bildgebung sollte niedrig sein.

Möglicherweise spielen das Alter der Patienten und die Dauer der MS-Erkrankung eine Rolle bei der Entwicklung einer PML. Die meisten PML-Fälle unter Tecfidera® sind bei Patienten im Alter zwischen 50 und 70 Jahren aufgetreten. Besonders achtsam sollte daher mit Patienten über 50 Jahren umgegangen werden.

Flushing

In den ersten vier Wochen traten bei bis zu 31% der Patienten vorübergehende Hautrötungen (sog. Flushing) auf. Bei regelmäßiger Einnahme bessern sich diese nach einem Monat bei den meisten Patienten, sodass nur noch etwa 5% davon betroffen sind. Eine vorherige Therapie mit ASS (Dosierung einmalig 200 bis 400 mg ca. 30 Minuten vor jeder Einnahme des Dimethylfumarat) kann das Flushing mindern, wie eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte. Da in aller Regel mit einem Rückgang bzw. Sistieren des Flushing nach ca. vier bis sechs Wochen gerechnet werden kann, sollte dann auch das ASS wieder abgesetzt werden. Alternativ können vorübergehend auch Antihistaminika, bevorzugt ohne sedierende Komponente, eingesetzt werden.

Ältere Menschen

In den klinischen Studien zu Dimethylfumarat (Tecfidera®) wurden nur eine begrenzte Anzahl von Patienten im Alter von 55 Jahren und älter und keine ausreichende Anzahl von Patienten im Alter von 65 Jahren und älter untersucht, um feststellen zu können, ob diese auf das Arzneimittel anders reagieren als jüngere Patienten. Aufgrund der Wirkungsweise von Dimethylfumarat (Tecfidera®) gibt es keine theoretische Begründung für eine erforderliche Dosisanpassung bei älteren Patienten.