Indikation
Fingolimod ist in Deutschland für Erwachsene und Kinder ab 10 Jahren als Therapie der (hoch-)aktiven schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose zugelassen.
Fingolimod kann bei folgenden Patientengruppen eingesetzt werden:
Patienten, die trotz Behandlung mit mindestens einem verlaufsmodifizierenden Medikament eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen, können mit Fingolimod behandelt werden.
Patienten mit rasch fortschreitender schwerer schubförmig-remittierend verlaufender Multipler Sklerose können auch primär mit Fingolimod behandelt werden, wenn…
| … zwei oder mehr Schübe mit Behinderungsprogression im Jahr zuvor aufgetreten sind und |
| … in der kraniellen MRT mindestens eine Gadolinium-anreichernde Läsion oder 2 neue T2-Läsionen im Vergleich zu einer kürzlich durchgeführten (bis zu zwölf Monate alten) MRT-Aufnahme nachweisbar sind. |
Kontraindikationen
Fingolimod ist kontraindiziert bei …
- Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, transitorisch ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III/IV Herzinsuffizienz in den vorhergehenden sechs Monaten.
- Sick-Sinus-Syndrom, bei sinuatrialem Block, bei AV-Block II° (Typ Mobitz 2) und bei AV-Block III°. Außerdem sollte Fingolimod bei QTc-Verlängerungen von > 470 ms bei Frauen und von > 450 ms bei Männern nicht angewandt werden. Patienten mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie oder kardio- oder zerebrovaskulären Ereignissen sollten Fingolimod nicht einnehmen. Fingolimod ist kontraindiziert bei Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klassen Ia (Chinidin, Ajmalin, Disopyramid) oder III (Amiodaron, Sotalol, cave: Induktion von Torsades de Pointes), mit Betablockern, mit negativ chronotropen Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Ivabradin) oder mit anderen bradykardisierenden Substanzen (Digitalis-Präparate, Cholinesterase-Inhibitoren, Pilocarpin) behandelt werden.
- schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
- Patienten mit schweren aktiven Infektionen und bei Patienten mit chronischen Infektionen (insbesondere Hepatitis B und C und Tuberkulose).
- immundefizienten Patienten.
- Patienten mit malignen Erkrankungen, insbesondere Basalzellkarzinomen.
- Patienten mit Makulaödem. Wegen der erhöhten Inzidenz eines Makulaödems ist in diesem Zusammenhang bei Diabetikern und Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese besondere Vorsicht geboten.
- Schwangerschaft und während der Stillzeit.
- Patienten mit der Anamnese eines hämophagozytischen Syndroms oder einer hiermit assoziierten Mutation.
Eine relative Kontraindikation besteht bei …
- Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung. Bei ihnen sollte Fingolimod nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
- mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B). In diesen Fällen sollte Fingolimod nur mit besonderer Vorsicht angewandt werden.
Dosierung
Fingolimod wird als Kapsel mit 0,5 mg einmal täglich oral eingenommen. Die Kapsel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden bei Erwachsenen in der Regel nicht vorgenommen. Bei leichter Leberinsuffizienz sind keine Anpassungen der Dosis notwendig.
Bei Kindern ab dem 10. Lebensjahr wird eine Fingolimod-Dosis von 0,5 mg einmal täglich empfohlen, wenn das Körpergewicht über 40 kg liegt. Bis zu einem Körpergewicht von 40 kg sollten 0,25 mg einmal täglich verabreicht werden.
Pharmakokinetik
- Fingolimod wird bei oraler Gabe innerhalb von zwölf bis 16 Stunden resorbiert.
- Fingolimod wird über die mischfunktionelle Oxigenase Cyp P450 4F2 metabolisiert. Allerdings trägt Cyp P450 3A4 auch zur Metabolisierung von Fingolimod bei, sodass Cyp-3A4-Inhibitoren (wie z.B. Proteaseinhibitoren, Azol-Antimykotika, Clarithromycin oder Telithromycin) zu einer Erhöhung der Fingolimod-Konzentration führen können.
- Die Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod und Fingolimod-P beträgt sechs bis neun Tage. Bei täglicher Gabe wird nach ein bis zwei Monaten die Steady-State-Konzentration im Plasma erreicht.
- Weder Dialyse noch Plasma-Austausch führen zu einer Elimination von Fingolimod aus dem Körper
Pharmakodynamik
- Fingolimod wird durch die Sphingosin-Kinase zu Fingolimod-Phosphat phosphoryliert (Fingolimod-P). Fingolimod ist ein strukturelles Analogon des Sphingosin-1-Phosphats (S1P) und bindet nach Phosphorylierung in vivo an 4 der 5 Sphingosin-1-Phosphat Rezeptoren, S1P1, S1P3, S1P4 und S1P5. Seine Hauptwirkung entfaltet Fingolimod durch einen funktionellen Antagonismus an S1P1.
- Nach Bindung von Fingolimod an S1P1 kommt es zur Internalisierung des Rezeptors, so dass die Zielzellen Konzentrationsunterschiede von S1P nicht mehr detektieren können. Dies führt dazu, dass bestimmte Untergruppen von Lymphozyten nicht, wie üblich, aus dem Thymus und aus sekundären lymphatischen Geweben auswandern, sondern dort sequestriert werden. Betroffen sind hier vor allem naive T-Zellen und sogenannte „central memory“ T-Zellen sowie naive B-Zellen.
- Im peripheren Blut fällt die Lymphozytenkonzentration innerhalb von 4 h nach der Erstgabe ab und erreicht nach zwei Wochen einer einmal täglichen Verabreichung von Fingolimod einen Nadir von ca. 500/ml. Die Wirkung von Fingolimod betrifft vor allem naive Lymphozyten und sogenannte central memory T-Zellen, nicht aber effector memory T-Zellen. Neutrophile können im peripheren Blut ebenfalls leicht abfallen (auf bis zu 80% des Ausgangswerts). Monozyten sind in der Regel nicht betroffen.
- Fingolimod überwindet die Blut-Hirn-Schranke. Die Bedeutung der Wirkung von Fingolimod-P auf Parenchymzellen des zentralen Nervensystems ist unklar.
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild mit Differenzialblutbild und Leberwerten (GOT, GPT, GGT) muss durchgeführt werden (obligat).
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Fingolimod sollten akute Entzündungen (BSG) (obligat) und chronische aktive bakterielle und virale Infektionen möglichst ausgeschlossen werden: Eine VZV-Serologie ist obligat, die Durchführung einer Hepatitis-B- und -C-Serologie sowie einer HIV-Serologie ist empfehlenswert (fakultativ). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T-Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
Bei VZV-seronegativen Patienten muss eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (obligat). Die Behandlung mit Fingolimod kann frühestens vier Wochen nach Durchführung der Impfung begonnen werden. - Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).
Radiologische Diagnostik
Ein MRT des Schädels mit Kontrastmittel muss vor Behandlungsbeginn mit Fingolimod für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als drei Monate) (obligat).
Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das KKNMS empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin gadoliniumhaltige Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und eine aussagekräftige, standardisierte Ausgangs-MRT zu erzielen. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.
Kardiologische Diagnostik
Die Ersteinstellung auf Fingolimod sollte nur in Zentren erfolgen, die ein EKG-Monitoring über 24 Stunden und eine kardiologische Versorgung bei Komplikationen vor Ort sicherstellen können. Ein aktuelles 12-Kanal-EKG (idealerweise unmittelbar vor der Erstgabe, jedoch nicht älter als eine Woche) muss bei Behandlungsbeginn zum Ausschluss höhergradiger AV-Blockierungen vorliegen (obligat). Alle Patienten sollten für den Zeitraum von sechs Stunden nach Einnahme der ersten Kapsel Fingolimod mittels kontinuierlicher EKG-Ableitung auf Zeichen und Symptome einer Bradykardie überwacht werden (fakultativ). Blutdruck und Herzfrequenz sind stündlich zu kontrollieren (obligat). Am Ende des Überwachungszeitraums ist erneut ein 12-Kanal-EKG anzufertigen (obligat).
Falls während der sechsstündigen Monitoringphase
- ein neu aufgetretener AV-Block III°
oder falls zum Zeitpunkt von sechs Stunden nach Einnahme der ersten Dosis Fingolimod
- eine Herzfrequenz von < 45/min gemessen wird (bei Kindern ab dem 12. Lebensjahr < 55/min und bei Kindern zw. dem 10. und dem 12. Lebensjahr < 60/min),
- eine QTc-Zeit von > 500 ms gemessen wird,
- ein persistierender AV-Block II° (Typ Mobitz 1, Wenckebach) oder höhergradiger AV-Block neu aufgetreten ist,
verlängert sich der Überwachungszeitraum bis zur Rückbildung der Auffälligkeiten, mindestens aber bis über Nacht (obligat).
Falls nach sechs Stunden die Herzfrequenz am niedrigsten ist, sollte die Überwachung für mindestens zwei Stunden fortgeführt werden, bis die Herzfrequenz wieder steigt.
Sollte der Patient eine pharmakologische Behandlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen, dann muss die Überwachung über Nacht in einer Klinik erfolgen. Die Überwachung nach der zweiten Dosis von Fingolimod muss wie bei der Erstdosis wiederholt werden (obligat).
Bei Unterbrechung der Therapie
- für einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen,
- für mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche
oder
- für mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat
ist wie bei einer Ersteinstellung auf das Medikament zu verfahren, wenn die Gabe von Fingolimod wieder aufgenommen wird (obligat). Denn in diesen Fällen können die Erstdosierungseffekte auf die Herzfrequenz erneut auftreten. Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.
Fingolimod resultiert in einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (um ca. 10%) und könnte zudem mit einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung assoziiert sein. Nach der ersten Einnahme von Fingolimod setzt die Abnahme der Herzfrequenz innerhalb einer Stunde ein und erreicht in der Regel nach etwa vier bis fünf Stunden ihren Nadir. In der „Cardiac Safety“-Studie, in der Patienten nach der ersten Fingolimod-Gabe für sechs Stunden per Holter-EKG überwacht wurden, zeigte sich bei 1,4% ein AV-Block II° (Wenckebach = Mobitz I) und bei 0,5% ein AV-Block II° mit 2 : 1-Überleitung (Mobitz II). Insgesamt erweist sich das Risiko einer durch Fingolimod induzierten relevanten Überleitungsstörung als sehr gering.
Ophthalmologische Untersuchungen
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Makulaödem (d.h. bei Diabetikern oder Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese) muss vor Behandlungsbeginn mit Fingolimod eine ophthalmologische Untersuchung (als alternative ergänzende Untersuchung ein OCT) durchgeführt werden (obligat).
Unter Berücksichtigung aller Patienten, die in den Zulassungsstudien mit 0,5 mg Fingolimod pro Tag behandelt wurden (N = 1.176), traten zwei Fälle von Makulaödem auf (0,2%). Die Inzidenz eines Makulaödems lag bei 0,7% bei den Patienten, die in den Studien mit der dann nicht zugelassenen Dosis von 1,25 mg Fingolimod pro Tag behandelt wurden. Berichtete Symptome eines Makulaödems unter Fingolimod waren Visusreduktion oder Verschwommensehen. Einige Fälle von Makulaödem waren jedoch asymptomatisch und wurden erst bei Routinekontrollen detektiert. Die meisten Fälle von Makulaödem unter Fingolimod-Therapie traten in den ersten vier Behandlungsmonaten auf (siehe CHMP assessment report, S. 106). In der Regel war das Makulaödem nach Absetzen von Fingolimod reversibel. MS-Patienten mit Uveitis in der Vorgeschichte zeigen eine Inzidenz von 17% für ein Makulaödem im Vergleich zu 0,6% bei MS-Patienten ohne Uveitis in der Vorgeschichte.
Dermatologische Untersuchungen
Vor Therapiebeginn sollten Präkanzerosen der Haut im Rahmen einer dermatologischen Untersuchung ausgeschlossen werden (fakultativ). Ein Jahr nach Beginn der Fingolimod-Therapie und danach jährlich sollten dermatologische Untersuchungen wiederholt werden (fakultativ).
Unter der Therapie mit Fingolimod wurden Hauttumoren beschrieben. Insbesondere Basalzellkarzinome sind eine häufige Nebenwirkung von Fingolimod, d.h. die Inzidenz von Basalzellkarzinomen unter Fingolimod beträgt zwischen 1% und 10%.
Pulmonologische Untersuchungen
Beim Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmonologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen (obligat).
Fingolimod kann zu einer dosisabhängigen Reduktion von FEV1- und DLCO-Werten (Diffusionskapazität) führen. In den Studien führte dies nicht zu einer Häufung pulmonologischer Komplikationen. Es scheint allerdings so zu sein, dass zwar die Reduktion der FEV1, nicht aber die Reduktion der DLCO nach Absetzen von Fingolimod reversibel ist.
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:
- Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Fingolimod auftreten können, betreffen eine Verlangsamung der Pulsfrequenz (nur nach Einnahme der ersten Kapsel und in der Regel nicht mehr bei den Folgegaben) und eine mögliche Erhöhung der Leberwerte.
- In den Zulassungsstudien traten unter der höheren getesteten Dosierung (bei über 2.500 behandelten Patienten) zwei Fälle schwerer und letztlich tödlich verlaufender Infektionen mit Herpesviren auf. Zum einen handelte es sich um eine Erstinfektion mit dem Varizella-Zoster-Virus, zum anderen um eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) unter Therapie mit Fingolimod.
- Unter Fingolimod werden sehr selten sogenannte opportunistische Infektionen des Gehirns beobachtet. Hierzu zählen Pilzinfektionen (z.B. mit Kryptokokken) und Virusinfektionen (z.B. mit dem eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) verursachenden JC-Virus). Daher sollten Symptome, die auf eine Infektion des Gehirns deuten (z.B. Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Orientierungsstörungen, Bewusstseinstrübung, epileptische Anfälle und evtl. Fieber und Kopfschmerzen), sofort dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden.
- Fingolimod sollte bei Patienten mit Herz- und Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit verzögerter Erregungsleitung im Herzen oder niedrigem Pulsschlag zu.
- In den Studien wurden vereinzelt Fälle von Netzhautschwellungen im Augenhintergrund mit möglichem Verlust des Sehvermögens infolge eines sogenannten Makulaödems beobachtet. In den meisten Fällen traten diese Probleme etwa drei Monate nach Beginn der Therapie auf. Gefährdet sind insbesondere Patienten, die zusätzlich an Diabetes mellitus leiden oder eine Uveitis in der Vorgeschichte hatten.
- Unter Behandlung mit Fingolimod können Hauttumoren auftreten. Das Auftreten von Basaliomen (Basalzellkarzinomen), die in der Regel keine Absiedlungen bilden, unter der Therapie mit Fingolimod wird als häufige Nebenwirkung (zwischen 1% und 10% der behandelten Patienten) angesehen. Melanome sind eine gelegentliche Nebenwirkung (zwischen 0,1% und 1% der behandelten Patienten).
- Unter der Therapie mit Fingolimod traten zwei tödlich verlaufende Fälle einer sehr seltenen Bluterkrankung, dem hämophagozytischen Syndrom, auf.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Behandlungsnaive Patienten
Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta-Präparaten
Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen (vorausgesetzt, eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z B. Zytopenie) oder auf die Leberfunktion sind abgeklungen). Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Dimethylfumarat/Diroximelfumarat
Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig. Eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Vorbehandlung mit Ozanimod, Siponimod oder Ponesimod
Die Umstellung von einem S1P-Rezeptor-Modulator auf einen anderen ist nicht getestet worden. Bei mangelnder Wirksamkeit ist eine Umstellung auf ein Medikament der gleichen Substanzklasse nicht zu empfehlen. Bei einer Umstellung wegen mangelnder Verträglichkeit, sollte ein Sicherheitsabstand von 4–6 Wochen eingehalten werden, um Kumulationseffekte zu vermeiden. Der neue S1P-Rezeptor-Modulator ist dann nach den Vorgaben der Fachinformation einzudosieren.
Vorbehandlung mit Teriflunomid
Es sollte ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen eingehalten werden. Eine aktive Auswaschung muss vorgenommen werden und eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Vorbehandlung mit Natalizumab oder Natalizumab-Biosimilar
Unter Berücksichtigung der Eliminationshalbwertszeiten von Natalizumab einerseits und des nach Absetzen von Natalizumab zu beobachtenden Wiedereinsetzens der prätherapeutischen Krankheitsaktivität andererseits sollte, wenn klinisch vertretbar, ein Abstand von mindestens sechs bis acht Wochen bis zum Beginn von Fingolimod eingehalten werden.
Man muss annehmen, dass die Erwägung, eine immunprophylaktische Therapie von Natalizumab auf Fingolimod umzustellen, auf dem Boden eines besonderen klinischen Handlungsdrucks entsteht. Die periphere Immunkompetenz muss bei Patienten, die ≥ 24 Monate dauerhaft auf einer Therapie mit Natalizumab waren, hergestellt sein, soweit dies im Differentialblutbild nachweisbar ist (obligat).
Unmittelbar vor Beginn mit Fingolimod muss eine MRT des Schädels inklusive Diffusionswichtung im Hinblick auf das Vorliegen einer subklinischen PML erfolgen (obligat). Dies ist nach Absetzen von Natalizumab von eminenter Bedeutung. Sollte sich in dieser MRT Anhalt für atypische Läsionen ergeben, sollte auch bei diesbezüglich asymptomatischem klinischem Befund eine Lumbalpunktion mit Bestimmung von JC-Virus-DNA (hochsensitiver PCR, wenn möglich Detektionslimit mindestens 10 DNA copies/ml) zum Ausschluss einer subklinischen progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) durchgeführt werden.
Der Nachweis einer rekonstituierten Immunsurveillance des ZNS nach Natalizumab ist mit den zu Gebote stehenden diagnostischen Mitteln nicht ohne Weiteres möglich. Selbst eine Immuntypisierung der Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut hat keine Aussagekraft bezüglich der Integrität der Immunüberwachung im ZNS-Kompartiment. Insbesondere nach Umstellung von Natalizumab wurden innerhalb der ersten Monate der Fingolimod Behandlung mehrfach Fälle einer PML beobachtet („Carry-over“-PML).
Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Weitere Untersuchungen inkl. einer Metaanalyse haben gezeigt, dass bei einigen Betroffenen die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor (= Rebound-Phänomen). Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits vier Wochen nach Absetzen bis hin zu sechs Monaten danach auftreten.
Vorbehandlung mit Azathioprin, Methotrexat oder Mitoxantron
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Die Erstellung eines Differenzialblutbilds wird empfohlen, um eine mögliche Knochenmarksdepression mit resultierender peripherer Zytopenie auszuschließen (obligat). Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Anders als bei Natalizumab ist bei den im eigentlichen Sinne antiproliferativ wirkenden immunsuppressiven Medikamenten davon auszugehen, dass ein Differenzialblutbild sowie eine durchflusszytometrische Analyse der Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut in der Lage ist, das Vorliegen von Immunkompetenz anzuzeigen. Das gilt auch für die zelldepletierend wirkenden monoklonalen Antikörper Rituximab und Alemtuzumab (siehe unten).
Vorbehandlung mit Cladribin
Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.
Vorbehandlung mit Rituximab, Ocrelizumab, Ofatumumab oder Alemtuzumab
Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn mit Fingolimod mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Ein kompletter Immunstatus inklusive Differenzialblutbild (obligat), CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen muss zur Beurteilung der Immunkompetenz erhoben werden (obligat). Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Lymphopenie) sollten abgeklungen sein.
Vorbehandlung mit Studienmedikamenten
Empfehlungen sind hier schwierig. Der Sicherheitsabstand hängt von der Wirkungsweise des Studienmedikaments ab. Ein kompletter Immunstatus inklusive Differentialblutbild, CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen muss erhoben werden (obligat). Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie
Klinisch-neurologische Kontrolle
Es müssen vierteljährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat), ggf. unter Hinzuziehung von MS-behandlungserfahrenen Ärzten (z.B. MS-Zentren).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Blutbild plus Differenzialblutbild müssen zwei und vier Wochen nach Behandlungsbeginn kontrolliert werden (obligat). Danach sind Laborkontrollen alle drei bis sechs Monate notwendig (obligat).
- Bei einer Lymphopenie unter 200/μl (bestätigt in einer zweiten Messung nach zwei Wochen) muss Fingolimod abgesetzt werden. Ein Differenzialblutbild muss dann in zweiwöchentlichen Abständen durchgeführt werden und Fingolimod kann erst wieder angesetzt werden, wenn der absolute Lymphozyten-Wert über 600/μl liegt. Bei wiederholtem Auftreten einer Lymphopenie unter 200/μl kann eine Dosisreduktion in Einzelfällen erwogen werden.
Unter Fingolimod tritt regelhaft (und als Ausdruck des Wirkmechanismus der Substanz) eine Lymphopenie im peripheren Blut ein. In den Zulassungsstudien (FREEDOMS) betrug die Lymphozytenzahl im peripheren Blut nach einem Monat unter 0,5 mg Fingolimod pro Tag durchschnittlich 27% des Ausgangswerts. In der Regel wird der Nadir der Lymphozytenzahl zwei Wochen nach Behandlungsbeginn mit Fingolimod erreicht und beträgt bei einer Tagesdosis von 0,5 mg ca. 500/μl. Etwa 20% der Patienten reagieren sehr stark auf Fingolimod. Hier kommt es zu einem Lymphozytennadir von um die 200/μl für die 0,5-mg-Tagesdosis von Fingolimod. Die durch Fingolimod induzierte Lymphopenie betrifft CD20+-B-Zellen, CD3+-T-Zellen und CD16+-NKZellen. Monozyten sind nicht betroffen. Granulozyten sind ebenfalls nicht betroffen. Die Patienten haben in der Regel keine Neutropenie. Allerdings führte die langfristige Einnahme von Fingolimod doch zu einer gewissen Abnahme der Neutrophilen-Fraktion auf ca. 80% des Normwerts. In den Studien wurden zwei Fälle von Thrombopenie registriert.
- Die Leberwerte (GOT, GPT, GGT) müssen zwei und vier Wochen nach Behandlungsbeginn und danach in drei- bis sechsmonatigen Abständen kontrolliert werden (obligat).
- Bei einem Anstieg der Lebertransaminasen über 5x ULN (upper limit of normal) müssen wöchentliche Kontrollen von GOT, GPT, GGT sowie Serum-Bilirubin und alkalischer Phosphatase durchgeführt werden. Bei einem wiederholten Anstieg der Lebertransaminasen über 5x ULN muss Fingolimod permanent abgesetzt werden.
8,5% der mit 0,5 mg Fingolimod behandelten Patienten entwickeln in den ersten drei Monaten eine Erhöhung der Leberwerte über 3x ULN. Bei 1,9% steigen die Leberwerte sogar auf über 5x ULN.
Radiologische Kontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich ein MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und ein standardisiertes Ausgangs-MRT vorliegt.
Unter Fingolimod-Therapie wurden einzelne Fälle atypischer und tumefaktiver ZNS-Läsionen beschrieben. Auch konnte in Einzelfällen eine PML vor klinischer Manifestation durch MRT-Kontrollen identifiziert werden und verliefen nach Absetzen von Fingolimod sehr mild.
Ophthalmologische Kontrolle
Mittels einer ophthalmologischen Untersuchung des Augenhintergrunds nach drei bis vier Monaten Fingolimod-Therapie muss kontrolliert werden, ob ein Makulaödem vorliegt (obligat). In jedem Fall muss eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds (als alternative ergänzende Untersuchung ein OCT) erfolgen, wenn unter Fingolimod-Therapie Sehstörungen auftreten, die nicht einer Optikusneuritis zugeordnet werden können (obligat).
Dermatologische Kontrolle
Wegen der erhöhten Inzidenz von Basaliomen unter Fingolimod, ist eine dermatologische Kontrolluntersuchung ein Jahr nach Therapiebeginn und danach jährlich zu empfehlen (fakultativ).
Pulmonologische Kontrolle
Bei Hinweisen auf Lungenfunktionsstörungen ist eine fachärztliche pulmonologische Untersuchung durchzuführen (obligat).
Während der Therapie
- Schübe, die unter Fingolimod auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden (unter begleitender Weiterführung der Fingolimod-Therapie). Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubs mittels einer Apharesetechnik. Fingolimod wird aufgrund seiner Pharmakokinetik hier nicht ausgewaschen (siehe oben).
- Die zusätzliche Gabe von Immunmodulatoren (Interferon-beta, Glatirameracetat, Dimethylfumarat, Teriflunomid), monoklonalen Antikörpern (Natalizumab, Alemtuzumab) oder Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron) ist streng kontraindiziert.
Es ist zu beachten, dass bei Aussetzen von Fingolimod > 7 Tage die Hinweise für die Erstdosis erneut gelten und einzuhalten sind (siehe „Diagnostik vor Beginn mit Fingolimod“).
- Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom zeichnet sich durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie aus.
Absetzen von Fingolimod
Sollte das Absetzen von Fingolimod notwendig sein (Unwirksamkeit, Nebenwirkungen), so ist zu beachten, dass es bei ca. 10% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem Rebound-Phänomen mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben kommen kann. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod, scheinen eher zu einem Rebound zu neigen.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität
- Fingolimod ist während der Schwangerschaf und Stillzeit streng kontraindiziert.
- Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode verwenden (obligat). Da die Elimination von Fingolimod nach Abbruch der Behandlung etwa zwei Monate dauert, muss Fingolimod mindestens zwei Monate vor einer gewünschten Konzeption abgesetzt werden.
- Eine unerwartete Schwangerschaft unter Fingolimod ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Fingolimod muss in diesem Fall aber sofort abgesetzt werden. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist anzuraten.
In präklinischen Tests wurde für Fingolimod ein teratogenes Potenzial nachgewiesen. In den Zulassungsstudien wurden 66 Schwangerschaften unter Fingolimod beobachtet. 26 Kinder wurden gesund geboren, ein Kind wurde mit einer kongenitalen posteromedialen Verkrümmung der Tibia geboren und eines mit Acranie. Neun Schwangerschaften endeten in einem Spontanabort, 24 Schwangerschaften wurden elektiv terminiert, eine davon aufgrund einer zuvor diagnostizierten Fallot’schen Tetralogie. Insgesamt wurden drei Fehlbildungen in dieser Kohorte beschrieben. Vier Schwangerschaften waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch intakt und bei einer Schwangerschaft konnte der Ausgang nicht beobachtet werden. Weitere Schwangerschaften wurden mittlerweile nach der Zulassung dokumentiert. Im firmeneigenen Register (n = 112) war die Anzahl der Fehlbildungen mit rund 7% erhöht. Bei den durch die Pharmakovigilanz gesammelten Daten traten bei 4% große FB auf (n = 868). Ein spezifisches Muster fand sich bislang nicht. Ein weltweites Schwangerschaftsregister, angelegt für die nächsten sechs Jahre mit dem Ziel, 500 Fingolimod-exponierte Schwangerschaften einzuschließen, wird diese Zusammenhänge weiter untersuchen. Ein zentrales Schwangerschaftsregister für Fingolimod ist in Deutschland etabliert (Frau PD Dr. Kerstin Hellwig, Universitätsklinikum der Ruhruniversität Bochum, St. Josef-Hospital). Es sind keine Medikamenteninteraktionen zwischen Fingolimod und oralen Kontrazeptiva zu erwarten. Die Fertilität wird durch Fingolimod wahrscheinlich nicht eingeschränkt.
Impfungen
Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und bis zu zwei Monate nach Absetzen von Fingolimod eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Fingolimod kontraindiziert (obligat). Nach SARS-CoV-2 Impfung ist unter Fingolimod sowohl mit einer eingeschränkten Antikörper- als auch mit einer eingeschränkten Sars-CoV-2-spezifischen T Zell-Antwort zu rechnen. Hier liegen allerdings bislang nur präliminäre Daten aus Israel zu nur einem Impfstoff (BNT162b2) vor (Achiron et al. 2021).
Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.
Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z. B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufigeres Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).
Infektionen
Bei akuten Infektionen unter Fingolimod sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Dies gilt insbesondere bei Verdacht auf (Re-)Aktivierung von viralen Erregern (z.B. Herpes-zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, JC Virus) sowie mykotische (z.B. Kryptokokken, Candida, Histoplasmose) oder bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mykobakterien). Sollten sich Zeichen einer Immunkompromittierung zeigen (z.B. Infekthäufung, Aktivierungen latenter Viren, opportunistische Infektionen), ist Fingolimod sofort abzusetzen (obligat).
Aufgrund des Wirkmechanismus von Fingolimod kann sich unter Therapie das Infektionsrisiko erhöhen. Allerdings wurde in den zulassungsrelevanten Studien kein direkter Zusammenhang zwischen der absoluten Lymphozytenzahl im peripheren Blut unter Fingolimod und der Rate der Infektionen gesehen.
Opportunistische Infektionen des ZNS
Das PML-Risiko unter Fingolimod ist insgesamt und insbesondere im Vergleich zu Natalizumab gering. Bisher sind bei mehr als 300.000 mit Fingolimod behandelten MS Patienten 45 PML Fälle (Stand: Februar 2021) aufgetreten, die nicht als durch eine Vortherapie mit Natalizumab bedingte „Carry-over“-PML einzuordnen waren. Die Inzidenz einer PML unter Fingolimod liegt aktuell bei ca. 5,06 pro 100.000 Behandlungsjahre. Das Durchschnittsalter der betroffenen kaukasischen Patienten lag bei über 50 Jahren. Die PML-Fälle unter Fingolimod waren nicht mit einer ausgeprägten peripheren Lymphopenie assoziiert. Eine Empfehlung für JCV-Antikörpertests unter Fingolimod kann derzeit nicht gegeben werden. In einem Rote-Hand-Brief vom Januar 2016 rief Novartis zu erhöhter Vigilanz bezüglich PML bei Fingolimod-Patienten auf. Für die praktische Umsetzung bedeutet dies neben erhöhter Wachsamkeit in Bezug auf atypische Symptome (kortikale Sehstörungen, Wesensänderungen, epileptische Anfälle) die Durchführung von mindestens jährlichen zerebralen MRTs, die jeweils mit einem Ausgangs-MRT, das maximal drei Monate vor Beginn der Fingolimod-Therapie durchgeführt wurde, verglichen werden sollten. Falls eine PML vermutet wird, ist sofort ein diagnostisches Prozedere inklusive MRT und Liquorpunktion mit JC-Virus-PCR durchzuführen. Fingolimod ist so lange abzusetzen, bis eine PML ausgeschlossen ist.
Neben JC-Virus-Infektionen des Gehirns sind mindestens 60 Fälle von Kryptokokken-Infektionen dokumentiert, davon 46 Fälle von Kryptokokken- Meningitis bzw. Neurokryptokokkose. In 12 Fällen verlief die Infektion tödlich. Die Patienten wurden zuvor ein bis neun Jahre mit Fingolimod behandelt, im Durchschnitt etwa vier Jahre.
Hämophagozytisches Syndrom
Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom zeichnet sich durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie aus.
Blutdruck
Regelmäßige RR-Kontrollen sollten unter Fingolimod durchgeführt werden (fakultativ).
Dauer der Therapie
Die maximale Dauer einer Therapie mit Fingolimod ist momentan nicht bekannt. Daten zur Behandlung von MS-Patienten mit Fingolimod basieren im Wesentlichen auf zweijährigen Studiendaten und Post-Marketing-Beobachtungen von weiteren fünf Jahren.
Autoren
- Prof. Dr. Bernhard Hemmer
Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München
- Prof. Dr. Thomas Korn
Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Fingolimod für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.
Autoren
Prof. Dr. Bernhard Hemmer
Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München
Prof. Dr. Thomas Korn
Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München
Unter Fingolimod-Therapie wurden einzelne Fälle atypischer ZNS-Läsionen und Fälle mit opportunistischen viralen und mykotischen ZNS-Infektionen beschrieben. In der EU betrifft dies typischerweise ältere Patienten über 60 Jahre.