Ozanimod

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

• Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild mit Differenzialblutbild und Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) muss durchgeführt werden (obligat).
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Ozanimod sollten akute Entzündungen (CRP, BSG) (obligat) und chronische aktive bakterielle und virale Infektionen möglichst ausgeschlossen werden: Eine VZV-Serologie ist obligat, die Durchführung einer Hepatitis-B- und -C-Serologie sowie einer HIV-Serologie ist empfehlenswert (fakultativ). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung des Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T-Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
• Impfungen: Bei VZV-seronegativen Patienten sollte eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (fakultativ). Die Behandlung mit Ozanimod kann frühestens vier Wochen nach Durchführung der Impfung begonnen werden.
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).

Radiologische Diagnostik

Eine MRT des Schädels mit Kontrastmittel soll vor Behandlungsbeginn mit Ozanimod für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als drei Monate) (obligat).

Kardiologische Diagnostik

Ein aktuelles 12-Kanal-EKG (idealerweise unmittelbar vor der Erstgabe, jedoch nicht älter als eine Woche) muss bei Behandlungsbeginn zum Ausschluss höhergradiger AV-Blockierungen vorliegen (obligat).

Im Unterschied zu Fingolimod, ist bei der Erstgabe von Ozanimod nicht grundsätzlich eine 6-stündige Monitorüberwachung notwendig.

Eine 6-stündige klinische Überwachung (mit stündlicher Puls- und Blutdruckkontrolle) sowie ein erneutes 12-Kanal-EKG nach Abschluss der Beobachtungsphase sollten allerdings bei Patienten erfolgen, die eine Ruhe- Herzfrequenz von < 55/min, einen AV-Block II° (Mobitz Typ I) oder eine Vorgeschichte mit Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz haben.

Falls während der sechsstündigen Monitoringphase der o.g. Risikopatienten

• ein neu aufgetretener AV-Block III° im EKG festgestellt wird;

oder falls bei der sechsstündigen Überwachung der o.g. Risikopatienten nach Einnahme der ersten Ozanimod Dosis

• eine Herzfrequenz von < 45 / min gemessen wird,
• eine Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis liegt, was darauf hindeutet, dass die maximale Herzfrequenzabnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist,
• ein neu aufgetretener AV-Block II° oder ein höhergradiger AV-Block im EKG festgestellt wird,
• eine QTc-Zeit von > 500ms gemessen wird,
• ein persistierender AV-Block II° (Typ Mobitz 1, Wenckebach) oder höhergradiger AV-Block neu aufgetreten ist,

verlängert sich der Überwachungszeitraum bis zur Rückbildung der Auffälligkeiten, mindestens aber bis über Nacht (obligat).

Falls nach sechs Stunden die Herzfrequenz am niedrigsten ist, sollte die Fortführung der Überwachung bis zur Normalisierung der Werte weitergeführt werden.

Sollte der Patient eine ärztliche Behandlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen (Atropin, Orciprenalin), dann muss die Überwachung über Nacht in einer Klinik erfolgen. Die 6-stündige Überwachung nach der zweiten Dosis von Ozanimod muss wie bei der Erstdosis wiederholt werden (obligat).

Bei Patienten mit mindestens einem der folgenden Merkmale sollte vor Beginn der Behandlung mit Ozanimod kardiologischer Rat eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Ozanimod sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:

• Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie,
• schwere unbehandelte Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope,
• symptomatischer Bradykardie,
• vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTc größer als 500 ms),
• andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln außer Betablockern und Calciumkanalblockern, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten,
• Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol).

Bei Unterbrechung der Therapie

• für einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen,
• für mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche

oder

• für mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat

ist wie bei einer Ersteinstellung auf das Medikament zu verfahren, wenn die Gabe von Ozanimod wiederaufgenommen wird (obligat). Denn in diesen Fällen können die Erstdosierungseffekte auf die Herzfrequenz erneut auftreten. Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.

Ophthalmologische Untersuchungen

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Makulaödem (d.h. bei Diabetikern, Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese oder einer zugrundeliegenden / gleichzeitig bestehenden Retinaerkrankung) müssen vor Behandlungsbeginn mit Ozanimod eine ophthalmologische Untersuchung und während der Behandlung ophthalmologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).

Dermatologische Untersuchungen

Vor Therapiebeginn sollten Präkanzerosen der Haut im Rahmen einer dermatologischen Untersuchung ausgeschlossen werden (fakultativ). Ein Jahr nach Beginn der Ozanimod-Therapie und danach jährlich sollten dermatologische Untersuchungen wiederholt werden (fakultativ).

Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, sollten davor gewarnt werden, sich ohne Schutz dem Sonnenlicht auszusetzen, da ein potenzielles Risiko für bösartige Hautwucherungen besteht. Diese Patienten dürfen keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Auswirkungen auf den Blutdruck

Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmäßig kontrolliert werden (fakultativ).

Pulmologische Untersuchungen

Beim Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

• Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Ozanimod auftreten können, betreffen eine Verlangsamung der Herzfrequenz zu Beginn der Therapie und eine mögliche Erhöhung der Leberwerte.
• In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN ß-1a i.m. Herpes zoster als Nebenwirkung gemeldet.
• Da sich Ozanimod mit hoher Wahrscheinlichkeit ähnlich wie Fingolimod verhält, ist es gerechtfertigt, über seltene (aber schwerwiegende) opportunistische Infektionen aufzuklären, die bei Patienten unter Fingolimod auftraten: Dazu gehören Kryptokokken-Meningitiden und die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML; JC-Virus-Infektion). Für Ozanimod selbst liegen hier noch keine ausreichenden Erfahrungen vor.
• Ähnliches gilt für das sehr seltene hämophagozytische Syndrom.
• Ähnlich wie bei Fingolimod wurden unter Ozanimod Fälle eines Makulaödems beobachtet (7 Patienten aus einer gepoolten Datenanalyse der großen Phase II und III Studien, einschließlich der Open-label Studie DAYBREAK). Alle diese Patienten hatten allerdings vorbestehende Risikofaktoren für ein Makulaödem (Uveitis, okuläres Trauma, Choroidopathien).
• Ozanimod sollte bei Patienten mit Herz- und Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit verzögerter Erregungsleitung im Herzen oder niedrigem Pulsschlag zu.
• Es besteht während der Behandlung die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung (siehe auch Abschnitt Besondere Hinweise: Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität).

Klinisch-neurologische Kontrolle

Es müssen vierteljährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat), ggf. unter Hinzuziehung von MS-behandlungserfahrenen Ärzten (z. B. MS-Zentren).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Blutbild plus Differenzialblutbild sollten nach Behandlungsbeginn regelmäßig kontrolliert werden (obligat). Danach sind Laborkontrollen alle drei bis sechs Monate notwendig (obligat).
• Bei einer Lymphopenie unter 200/μl (bestätigt in einer zweiten Messung nach zwei Wochen) muss Ozanimod abgesetzt werden. Ein Differenzialblutbild muss dann in zweiwöchentlichen Abständen durchgeführt werden und Ozanimod kann erst wieder angesetzt werden, wenn der absolute Lymphozyten-Wert über 500/μl liegt. Bei einer Unterbrechung von Ozanimod von mehr als 14 Tagen (nach mehr als einem Monat Einnahme) muss bei Wiederbeginn von Ozanimod eine Eindosierung wie bei Erstgabe erfolgen (0,23 mg (Tag 1 – 4); 0,46 mg (Tag 5 – 7); 0,92 mg (ab Tag 8)). Die Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) müssen 1, 3, 6, 9, 12 Monate nach Behandlungsbeginn und danach in drei- bis sechsmonatigen Abständen kontrolliert werden (obligat).
• Bei einem Anstieg der Lebertransaminasen über 5x ULN (upper limit of normal) müssen wöchentliche Kontrollen von GOT, GPT, GGT sowie Serum-Bilirubin und alkalischer Phosphatase durchgeführt werden. Bei einem wiederholten Anstieg der Lebertransaminasen über 5x ULN muss Ozanimod abgesetzt werden und darf erst bei Normalisierung der Lebertransaminasen wiederaufgenommen werden.

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich eine MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.

Ophthalmologische Kontrolle

Es wird empfohlen, Patienten mit Diabetes mellitus, Uveitis oder anamnestisch bekannter Retinaerkrankung einer augenärztlichen Untersuchung zu unterziehen, bevor die Behandlung mit Ozanimod begonnen wird, und während der Behandlung regelmäßige Kontrolluntersuchungen durchzuführen (obligat). In jedem Fall muss eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds erfolgen, wenn unter Ozanimod-Therapie Sehstörungen auftreten, die nicht einer Optikusneuritis zugeordnet werden können (obligat).

Dermatologische Kontrolle

Wegen der erhöhten Inzidenz von Basaliomen unter 0,92 mg/T Ozanimod, ist eine dermatologische Kontrolluntersuchung ein Jahr nach Therapiebeginn und danach jährlich zu empfehlen (fakultativ).

Pulmologische Kontrolle

Bei Hinweisen auf Lungenfunktionsstörungen ist eine fachärztliche pulmologische Untersuchung durchzuführen (obligat).

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

• Ozanimod ist während der Schwangerschaft und Stillzeit streng kontraindiziert.
• Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie für 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode verwenden (obligat). Da nach dem Abbruch der Behandlung die Elimination von Ozanimod etwa drei Monate dauert, muss Ozanimod mindestens drei Monate vor einer gewünschten Konzeption abgesetzt werden.
• Eine unerwartete Schwangerschaft unter Ozanimod ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Ozanimod muss in diesem Fall aber sofort abgesetzt werden. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist anzuraten.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und bis zu zwei Monate nach Absetzen von Ozanimod eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ozanimod kontraindiziert (obligat).

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Ozanimod sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Dies gilt insbesondere bei Verdacht auf (Re-)Aktivierung von viralen Erregern (z.B. Herpes-zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, JC-Virus) sowie mykotische (z.B. Kryptokokken, Candida, Histoplasmose) oder bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mykobakterien). Sollten sich Zeichen einer Immunkompromittierung zeigen (z.B. Infekthäufung, Aktivierungen latenter Viren, opportunistische Infektionen), ist Ozanimod sofort abzusetzen (obligat).

Opportunistische Infektionen des ZNS

Das PML-Risiko unter Ozanimod ist unbekannt. Geht man von einer ähnlichen Inzidenz einer PML unter Ozanimod wie unter Fingolimod aus, muss mit einer Inzidenz von 1:6900 (ohne Natalizumab-Vorbehandlung) gerechnet werden. Neben erhöhter Wachsamkeit in Bezug auf atypische Symptome (kortikale Sehstörungen, Wesensänderungen, epileptische Anfälle) wird die Durchführung von mindestens jährlichen zerebralen MRTs empfohlen; diese sollten jeweils mit einer Ausgangs-MRT, die maximal drei Monate vor Beginn der Ozanimod-Therapie erstellt wurde, verglichen werden. Falls eine PML vermutet wird, ist sofort ein diagnostisches Prozedere inklusive MRT und Liquorpunktion mit JC-Virus-PCR durchzuführen. Ozanimod ist so lange abzusetzen, bis eine PML ausgeschlossen ist.

Hämophagozytisches Syndrom

Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom zeichnet sich durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie aus.

Blutdruck

Regelmäßige RR-Kontrollen sollten unter Ozanimod durchgeführt werden (fakultativ).