MS

Ozanimod

Indikation

Ozanimod (Zeposia®), ein selektiver Sphingosin-1-phosphat-(S1P-)Rezeptor-Modulator, ist in Deutschland zur Behandlung der aktiven schubförmig-remittierenden Multiplen Sklerose (relapsing remitting multiple sclerosis, RRMS), definiert durch klinische oder bildgebende Befunde, bei Erwachsenen zugelassen.

Anders als Fingolimod ist Ozanimod nicht für die Behandlung von Kindern mit MS zugelassen.

Einschlusskriterien für die Zulassungsstudien (Sunbeam und Radiance) waren entweder mindestens ein klinisch nachweisbarer Schub in den letzten 12 Monaten oder ein klinischer Schub in den letzten 24 Monaten plus mindestens eine Gadolinium (Gd)-aufnehmende Läsion in der Magnetresonanztomographie (MRT) in den letzten 12 Monaten vor Randomisierung. Über 2/3 der Patienten waren behandlungsnaiv. In der Praxis wird MRT-Aktivität nicht nur durch das Auftreten von Gd-aufnehmenden Läsionen, sondern auch durch neue T2-hyperintense oder größenprogrediente T2-hyperintense Läsionen definiert.

Kontraindikationen

Ozanimod ist kontraindiziert bei …

  • Patienten mit Myokardinfarkt, instabiler Angina pectoris, Schlaganfall, transitorisch ischämischer Attacke, dekompensierter Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) oder New York Heart Association (NYHA) Klasse III / IV-Herzinsuffizienz in den vorhergehenden sechs Monaten.
  • Sick-Sinus-Syndrom, bei sinuatrialem Block, bei AV-Block II° (Typ Mobitz 2) und bei AV-Block III°. Außerdem sollte Ozanimod bei QTc-Verlängerungen von > 470 ms bei Frauen und von > 450 ms bei Männern nicht angewandt werden. Patienten mit anamnestisch bekannter symptomatischer Bradykardie oder kardio- oder zerebrovaskulären Ereignissen sollten Ozanimod nicht einnehmen. Ozanimod sollte bei Patienten, die mit Antiarrhythmika der Klassen Ia (Chinidin, Ajmalin, Disopyramid) oder III (Amiodaron, Sotalol) (cave: Induktion von Torsades de Pointes), mit Betablockern, mit negativ chronotropen Calciumantagonisten (Verapamil, Diltiazem, Ivabradin) oder mit anderen bradykardisierenden Substanzen (Digitalis-Präparate, Cholinesterase-Inhibitoren, Pilocarpin) behandelt werden, nicht angewandt werden.
  • schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C).
  • Patienten mit schweren aktiven Infektionen und bei Patienten mit chronischen Infektionen (insbesondere Hepatitis B und C und Tuberkulose).
  • immundefizienten Patienten.
  • Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen.
  • Patienten mit Makulaödem. Wegen der erhöhten Inzidenz eines Makulaödems ist in diesem Zusammenhang bei Diabetikern und Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese besondere Vorsicht geboten.
  • Schwangerschaft und während der Stillzeit.
  • Patienten mit der Anamnese eines hämophagozytischen Syndroms oder einer hiermit assoziierten Mutation.

Eine relative Kontraindikation besteht bei …

  • Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung. Bei ihnen sollte Ozanimod nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
  • mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh B). In diesen Fällen sollte Ozanimod nur mit besonderer Vorsicht angewandt werden.

Dosierung

Ozanimod wird als Kapsel einmal täglich oral eingenommen. Die Therapie muss langsam aufdosiert werden: Tag 1 – 4: 0,23 mg einmal täglich, Tag 5 – 7: 0,46 mg einmal täglich, ab Tag 8: 0,92 mg einmal täglich (Erhaltungsdosis). Die Kapsel kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden.

Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden bei Erwachsenen in der Regel nicht vorgenommen. Bei leichter bis mittelschwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh A und B) sind keine Anpassungen der Dosis notwendig. Bei schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) ist Ozanimod kontraindiziert. Eine Nierenfunktionsstörung erfordert keine Anpassung der Dosis.

Für Kinder und Jugendliche vor dem 18. Lebensjahr und für Patienten über 55 Jahren liegen keine pharmakokinetischen Daten vor.

Pharmakokinetik

  • Ozanimod wird bei oraler Gabe innerhalb von 6 bis 8 Stunden resorbiert.
  • Der Gesamtstoffwechsel von Ozanimod wird nicht durch ein einzelnes Enzymsystem limitierend bestimmt. Ozanimod unterliegt beim Menschen einer umfangreichen Metabolisierung und wird zu einer Reihe von zirkulierenden aktiven Metaboliten abgebaut, unter anderem zu den zwei aktiven Hauptmetaboliten CC112273 und CC1084037 mit ähnlicher Aktivität und Selektivität für S1P1 und S1P5 wie die Muttersubstanz.
  • Die Monoaminoxidase B (MAO-B) und die Mischoxigenase CYP2C8 sind an der Bildung bzw. Metabolisierung von CC112273 beteiligt. Daher ist auf Interaktionen mit Medikamenten zu achten, die ebenfalls über diese Enzymsysteme verstoffwechselt werden. BCRP-Inhibitoren (z.B. Ciclosporin, Eltrombopag) sowie CYP2C8-Inhibitoren (z.B. Gemfibrozil, Clopidogrel) können zu einer Erhöhung und CYP2C8-Induktoren (z.B. Rifampicin) und MAO-B-Inhibitoren (z.B. Selegilin, Phenelzin) können zu einer Verringerung der Ozanimod-Konzentration bzw. der aktiven Hauptmetaboliten von Ozanimod führen. CC1084037 wird direkt aus CC112273 gebildet und unterliegt einer reversiblen Metabolisierung zu CC112273.
  • Die Eliminationshalbwertszeit von Ozanimod beträgt nur 21 Stunden, wohingegen die Eliminationshalbwertszeit von CC112273 (und wahrscheinlich auch von CC1084037, das mit CC112273 interkonvertierbar ist) 11 Tage beträgt. Letztere liegt in der gleichen Größenordnung wie die Eliminationshalbwertszeit von Fingolimod (9 Tage). Bei täglicher Gabe wird die Steady-State-Konzentration von Ozanimod nach ca. 7 Tagen erreicht, die Steady-State-Konzentration von CC112273 nach ca. 45 Tagen (FDA report).
  • Weder Dialyse noch Plasma-Austausch führen zu einer Elimination von Ozanimod aus dem Körper.

Pharmakodynamik

  • Im Unterschied zu Fingolimod muss Ozanimod zur Aktivierung nicht mehr phosphoryliert werden. Ozanimod und seine Hauptmetaboliten binden in vivo an die Sphingosin-1-Phosphat Rezeptoren S1P1 und S1P5, wobei eine 10-fache Präferenz für S1P1 besteht. Die Rezeptoren S1P2, S1P3 und S1P4 werden nicht nennenswert gebunden. Seine Hauptwirkung entfaltet Ozanimod durch einen funktionellen Antagonismus an S1P1.
  • Nach Bindung von Ozanimod an S1P1 kommt es zur Internalisierung des Rezeptors, so dass die Zielzellen Konzentrationsunterschiede von S1P nicht mehr detektieren können. Dies führt dazu, dass bestimmte Untergruppen von Lymphozyten nicht, wie üblich, aus dem Thymus und aus sekundären lymphatischen Geweben auswandern, sondern dort sequestriert werden. Betroffen sind hier vor allem naive T-Zellen und sogenannte „central memory“ T-Zellen sowie naive B-Zellen.
  • Im peripheren Blut fällt die Konzentration von naiven T-Zellen, central memory T-Zellen und B-Zellen innerhalb eines Monats während einer kontinuierlichen Ozanimodgabe auf ca. 20–30% des Ausgangswertes. Effector memory CD4+-T-Zellen und CD8+-T-Zellen sind weniger beeinflusst. Monozyten und andere myeloide Zellen sind kaum beeinflusst. Daher steigen im Differentialblutbild CD14+-Monozyten und CD16+-CD56-NK-Zellen prozentual stark an.
  • Es ist unklar, ob Ozanimod über S1P5 einen relevanten Effekt auf Parenchymzellen des Gehirns ausübt.

Diagnostik || vor Therapiebeginn

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

  • Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild mit Differenzialblutbild und Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) muss durchgeführt werden (obligat).
  • Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Ozanimod sollten akute Entzündungen (CRP, BSG) (obligat) und chronische aktive bakterielle und virale Infektionen möglichst ausgeschlossen werden: Eine VZV-Serologie ist obligat, die Durchführung einer Hepatitis-B- und -C-Serologie sowie einer HIV-Serologie ist empfehlenswert (fakultativ). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung des Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T-Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
  • Bei VZV-seronegativen Patienten muss eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (obligat). Die Behandlung mit Ozanimod kann frühestens vier Wochen nach Durchführung der Impfung begonnen werden.
  • Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).

Radiologische Diagnostik

Eine MRT des Schädels mit Kontrastmittel soll vor Behandlungsbeginn mit Ozanimod für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als drei Monate) (obligat).

Kardiologische Diagnostik

Die Ersteinstellung auf Ozanimod sollte nur in Zentren erfolgen, die ein EKG-Monitoring über 24 Stunden und eine kardiologische Versorgung bei Komplikationen vor Ort sicherstellen können. Ein aktuelles 12-Kanal-EKG (idealerweise unmittelbar vor der Erstgabe, jedoch nicht älter als eine Woche) muss bei Behandlungsbeginn zum Ausschluss höhergradiger AV-Blockierungen vorliegen (obligat).

Im Unterschied zu Fingolimod, ist bei der Erstgabe von Ozanimod nicht grundsätzlich eine 6-stündige Monitorüberwachung notwendig.

Eine 6-stündige klinische Überwachung (mit stündlicher Puls- und Blutdruckkontrolle) sowie ein erneutes 12-Kanal-EKG nach Abschluss der Beobachtungsphase sollten allerdings bei Patienten erfolgen, die eine Ruhe- Herzfrequenz von < 55/min, einen AV-Block II° (Mobitz Typ I) oder eine Vorgeschichte mit Herzinfarkt oder Herzinsuffizienz haben.

Falls während der sechsstündigen Monitoringphase der o.g. Risikopatienten

  • ein neu aufgetretener AV-Block III° im EKG festgestellt wird;

oder falls bei der sechsstündigen Überwachung der o.g. Risikopatienten nach Einnahme der ersten Ozanimod Dosis

  • eine Herzfrequenz von < 45 / min gemessen wird,
  • eine Herzfrequenz auf dem niedrigsten Wert nach Gabe der Dosis liegt, was darauf hindeutet, dass die maximale Herzfrequenzabnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist,
  • ein neu aufgetretener AV-Block II° oder ein höhergradiger AV-Block im EKG festgestellt wird,
  • eine QTc-Zeit von > 500ms gemessen wird,
  • ein persistierender AV-Block II° (Typ Mobitz 1, Wenckebach) oder höhergradiger AV-Block neu aufgetreten ist,

verlängert sich der Überwachungszeitraum bis zur Rückbildung der Auffälligkeiten, mindestens aber bis über Nacht (obligat).

Falls nach sechs Stunden die Herzfrequenz am niedrigsten ist, sollte die Fortführung der Überwachung bis zur Normalisierung der Werte weitergeführt werden.

Sollte der Patient eine ärztliche Behandlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen (Atropin, Orciprenalin), dann muss die Überwachung über Nacht in einer Klinik erfolgen. Die 6-stündige Überwachung nach der zweiten Dosis von Ozanimod muss wie bei der Erstdosis wiederholt werden (obligat).

Bei Patienten mit mindestens einem der folgenden Merkmale sollte vor Beginn der Behandlung mit Ozanimod kardiologischer Rat eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Ozanimod sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:

  • Vorgeschichte mit Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie,
  • schwere unbehandelte Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope,
  • symptomatischer Bradykardie,
  • vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTc größer als 500 ms),
  • andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln außer Betablockern und Calciumkanalblockern, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten,
  • Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol).

Bei Unterbrechung der Therapie

  • für einen oder mehrere Tage während der ersten zwei Behandlungswochen,
  • für mehr als sieben Tage während der dritten und vierten Behandlungswoche

oder

  • für mehr als zwei Wochen nach einem Behandlungsmonat

ist wie bei einer Ersteinstellung auf das Medikament zu verfahren, wenn die Gabe von Ozanimod wiederaufgenommen wird (obligat). Denn in diesen Fällen können die Erstdosierungseffekte auf die Herzfrequenz erneut auftreten. Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, ist die Behandlung mit der nächsten Dosis wie geplant fortzusetzen.

Ozanimod kann zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz (um ca. 10%) führen, daher ist das initiale Dosissteigerungsschema zum Erreichen der Erhaltungsdosis (0,92 mg) an Tag 8 zu befolgen. Nach Gabe der Anfangsdosis von Ozanimod mit 0,23 mg setzte in Stunde 4 die Herzfrequenz-Abnahme ein. Die größte mittlere Abnahme war in Stunde 5 erreicht und in Stunde 6 kehrte die Herzfrequenz wieder in den Bereich des Ausgangswertes zurück. Bei fortgesetzter Dosissteigerung traten keine klinisch relevanten Herzfrequenz-Abnahmen auf.

Ophthalmologische Untersuchungen

Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Makulaödem (d.h. bei Diabetikern, Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese oder einer zugrundeliegenden / gleichzeitig bestehenden Retinaerkrankung) müssen vor Behandlungsbeginn mit Ozanimod eine ophthalmologische Untersuchung und während der Behandlung ophthalmologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).

Dermatologische Untersuchungen

Vor Therapiebeginn sollten Präkanzerosen der Haut im Rahmen einer dermatologischen Untersuchung ausgeschlossen werden (fakultativ). Ein Jahr nach Beginn der Ozanimod-Therapie und danach jährlich sollten dermatologische Untersuchungen wiederholt werden (fakultativ).

Patienten, die mit Ozanimod behandelt werden, sollten davor gewarnt werden, sich ohne Schutz dem Sonnenlicht auszusetzen, da ein potenzielles Risiko für bösartige Hautwucherungen besteht. Diese Patienten dürfen keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten.

Unter der Therapie mit Ozanimod wurden Hauttumore beschrieben. In den zulassungsrelevanten Studien stellte das Basalzellkarzinom die häufigste Hautneoplasie dar, trat aber unter Ozanimod ähnlich häufig (0,2%) auf wie in der IFN-1a-Gruppe (0,1%).

Auswirkungen auf den Blutdruck

Der Blutdruck sollte während der Ozanimod-Therapie regelmäßig kontrolliert werden (fakultativ).

In klinischen Studien zu MS wurde Hypertonie häufiger bei Patienten berichtet, die mit Ozanimod behandelt wurden, als bei Patienten, die mit IFN β-1a i.m. behandelt wurden oder die gleichzeitig Ozanimod und SSRI oder SNRI erhielten. Der Anstieg des systolischen Drucks wurde erstmals etwa 3 Monate nach Behandlungsbeginn festgestellt und blieb während der gesamten Behandlung stabil.

Pulmologische Untersuchungen

Beim Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung (inklusive Spirometrie und Bestimmung der DLCO) erfolgen (obligat).

Ozanimod kann zu einer dosisabhängigen Reduktion des forcierten Exspirationsvolumens in 1 Sekunde (FEV1), der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität von Kohlenmonoxid (DLCO) führen. In den Studien führte dies nicht zu einer Häufung pulmologischer Komplikationen.

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

  • Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Ozanimod auftreten können, betreffen eine Verlangsamung der Herzfrequenz zu Beginn der Therapie und eine mögliche Erhöhung der Leberwerte.
  • In klinischen Studien zu MS wurde bei 0,6% der mit Ozanimod 0,92 mg behandelten Patienten sowie bei 0,2% der Patienten unter IFN ß-1a i.m. Herpes zoster als Nebenwirkung gemeldet.
  • Da sich Ozanimod mit hoher Wahrscheinlichkeit ähnlich wie Fingolimod verhält, ist es gerechtfertigt, über seltene (aber schwerwiegende) opportunistische Infektionen aufzuklären, die bei Patienten unter Fingolimod auftraten: Dazu gehören Kryptokokken-Meningitiden und die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML; JC-Virus-Infektion). Für Ozanimod selbst liegen hier noch keine ausreichenden Erfahrungen vor.
  • Ähnliches gilt für das sehr seltene hämophagozytische Syndrom.
  • Ähnlich wie bei Fingolimod wurden unter Ozanimod Fälle eines Makulaödems beobachtet (7 Patienten aus einer gepoolten Datenanalyse der großen Phase II und III Studien, einschließlich der Open-label Studie DAYBREAK). Alle diese Patienten hatten allerdings vorbestehende Risikofaktoren für ein Makulaödem (Uveitis, okuläres Trauma, Choroidopathien).
  • Ozanimod sollte bei Patienten mit Herz- und Gefäßerkrankungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden. Dies trifft insbesondere auf Patienten mit verzögerter Erregungsleitung im Herzen oder niedrigem Pulsschlag zu.
  • Es besteht während der Behandlung die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung (siehe auch Abschnitt Besondere Hinweise: Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität).

VORTHERAPIEN || Abstand und Maßnahmen

Behandlungsnaive Patienten

Behandlungsnaive Patienten

Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Glatirameracetat oder Interferon-beta-Präparate

Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta-Präparaten

Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen (vorausgesetzt, eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) oder auf die Leberfunktion sind abgeklungen). Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Dimethylfumarat

Vorbehandlung mit Dimethylfumarat

Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig. Eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Fingolimod oder einem andere S1P-Rezeptor- Modulator (Siponimod, Ponesimod)

Vorbehandlung mit Fingolimod oder einem anderen S1P-Rezeptor-Modulator (Siponimod, Ponesimod)

Die Umstellung von einem S1P-Rezeptor-Modulator auf einen anderen ist nicht getestet worden. Bei mangelnder Wirksamkeit ist eine Umstellung auf ein Medikament der gleichen Substanzklasse nicht zu empfehlen. Bei einer Umstellung wegen mangelnder Verträglichkeit, sollte ein Sicherheitsabstand von 4 – 6 Wochen eingehalten werden, um Kumulationseffekte zu vermeiden. Der neue S1P-Rezeptor-Modulator ist dann nach den Vorgaben der Fachinformation einzudosieren.

Teriflunomid

Vorbehandlung mit Teriflunomid

Es sollte ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen eingehalten werden. Eine aktive Auswaschung muss vorgenommen werden und eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Natalizumab

Vorbehandlung mit Natalizumab

Unter Berücksichtigung der Eliminationshalbwertszeiten von Natalizumab einerseits und des nach Absetzen von Natalizumab zu beobachtenden Wiedereinsetzens der prätherapeutischen Krankheitsaktivität andererseits sollte, wenn klinisch vertretbar, ein Abstand von mindestens sechs bis acht Wochen bis zum Beginn von Ozanimod eingehalten werden.

Man muss annehmen, dass die Erwägung, eine immunprophylaktische Therapie von Natalizumab auf Ozanimod umzustellen, auf dem Boden eines besonderen klinischen Handlungsdrucks entsteht. Die periphere Immunkompetenz muss bei Patienten, die ≥ 24 Monate dauerhaft auf einer Therapie mit Natalizumab waren, hergestellt sein, soweit dies im Differenzialblutbild nachweisbar ist (obligat).

Unmittelbar vor Beginn mit Ozanimod muss eine MRT des Schädels inklusive Diffusionswichtung im Hinblick auf das Vorliegen einer subklinischen PML erfolgen (obligat). Dies ist nach Absetzen von Natalizumab von eminenter Bedeutung. Sollte sich in dieser MRT Anhalt für atypische Läsionen ergeben, sollte auch bei diesbezüglich asymptomatischem klinischen Befund eine Lumbalpunktion mit Bestimmung von JC-Virus-DNA (hoch-sensitiver PCR, wenn möglich Detektionslimit mindestens 10 DNA copies/ml) zum Ausschluss einer subklinischen PML durchgeführt werden.

Mitoxantron, Azathioprin, oder Methotrexat

Vorbehandlung mit Mitoxantron, Azathioprin, oder Methotrexat

Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Die Erstellung eines Differenzialblutbilds wird empfohlen, um eine mögliche Knochenmarksdepression mit resultierender peripherer Zytopenie auszuschließen (obligat). Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Cladribin

Vorbehandlung mit Cladribin

Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie sollte ein Differenzialblutbild (obligat) einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (fakultativ).

Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.

Rituximab, Ocrelizumab oder Alemtuzumab

Vorbehandlung mit Rituximab, Ocrelizumab oder Alemtuzumab

Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn mit Ozanimod mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Ein kompletter Immunstatus inklusive Differenzialblutbild (obligat), CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen sollte zur Beurteilung der Immunkompetenz erhoben werden (fakultativ). Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Lymphopenie) sollten abgeklungen sein.

Studienmedikamente

Vorbehandlung mit Studienmedikamenten

Empfehlungen sind hier schwierig. Der Sicherheitsabstand hängt von der Wirkungsweise des Studienmedikaments ab. Ein kompletter Immunstatus inklusive Differenzialblutbild (obligat), CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen (fakultativ) sollte erhoben werden. Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie

Klinisch-neurologische Kontrolle

Es müssen vierteljährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat), ggf. unter Hinzuziehung von MS-behandlungserfahrenen Ärzten (z. B. MS-Zentren).

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Blutbild plus Differenzialblutbild müssen zwei und vier Wochen nach Behandlungsbeginn kontrolliert werden (obligat). Danach sind Laborkontrollen alle drei bis sechs Monate notwendig (obligat).
  • Bei einer Lymphopenie unter 200/μl (bestätigt in einer zweiten Messung nach zwei Wochen) muss Ozanimod abgesetzt werden. Ein Differenzialblutbild muss dann in zweiwöchentlichen Abständen durchgeführt werden und Ozanimod kann erst wieder angesetzt werden, wenn der absolute Lymphozyten-Wert über 500/μl liegt. Bei einer Unterbrechung von Ozanimod von mehr als 14 Tagen (nach mehr als einem Monat Einnahme) muss bei Wiederbeginn von Ozanimod eine Eindosierung wie bei Erstgabe erfolgen (0,23 mg (Tag 1 – 4); 0,46 mg (Tag 5 – 7); 0,92 mg (ab Tag 8)). Die Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) müssen 1, 3, 6, 9, 12 Monate nach Behandlungsbeginn und danach in drei- bis sechsmonatigen Abständen kontrolliert werden (obligat).
  • Bei einem Anstieg der Lebertransaminasen über 5x ULN (upper limit of normal) müssen wöchentliche Kontrollen von GOT, GPT, GGT sowie Serum-Bilirubin und alkalischer Phosphatase durchgeführt werden. Bei einem wiederholten Anstieg der Lebertransaminasen über 5x ULN muss Ozanimod abgesetzt werden und darf erst bei Normalisierung der Lebertransaminasen wiederaufgenommen werden.

5,5% der mit 0,92 mg Ozanimod behandelten Patienten und 3,1% der mit IFN ß-1a i.m. behandelten Patienten entwickeln in den ersten sechs Monaten eine Erhöhung der Leberwerte über 3x ULN. Ozanimod wurde abgesetzt, wenn ein bestätigter Anstieg auf mehr als 5x ULN auftrat. Die Abbruchrate aufgrund von Leberenzymanstiegen allgemein betrug 1,1% bei den Patienten unter Ozanimod 0,92 mg und 0,8% bei den Patienten unter IFN ß-1a i.m.

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich eine MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.

Ophthalmologische Kontrolle

Mittels einer ophthalmologischen Untersuchung des Augenhintergrunds nach drei bis vier Monaten Ozanimod-Therapie muss kontrolliert werden, ob ein Makulaödem vorliegt (obligat). In jedem Fall muss eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds erfolgen, wenn unter Ozanimod-Therapie Sehstörungen auftreten, die nicht einer Optikusneuritis zugeordnet werden können (obligat).

Dermatologische Kontrolle

Wegen der erhöhten Inzidenz von Basaliomen unter 0,92 mg/T Ozanimod, ist eine dermatologische Kontrolluntersuchung ein Jahr nach Therapiebeginn und danach jährlich zu empfehlen (fakultativ).

Pulmologische Kontrolle

Bei Hinweisen auf Lungenfunktionsstörungen ist eine fachärztliche pulmologische Untersuchung durchzuführen (obligat).

Während der Therapie

  • Schübe, die unter Ozanimod auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden (unter begleitender Weiterführung der Ozanimod-Therapie). Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubs mittels Plasmapherese. Ozanimod wird aufgrund seiner Pharmakokinetik hier nicht ausgewaschen.
  • Die zusätzliche Gabe von Immunmodulatoren (Interferon-beta, Glatirameracetat, Dimethylfumarat, Teriflunomid), monoklonalen Antikörpern (Natalizumab, Alemtuzumab) oder Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron) ist streng kontraindiziert.
  • Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom zeichnet sich durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie aus.

Absetzen von Ozanimod

Sollte das Absetzen von Ozanimod notwendig sein (Unwirksamkeit, Nebenwirkungen), so ist zu vermuten, dass ähnlich wie beim Absetzen von Fingolimod, eine gewisse Gefahr eines Rebound-Phänomens besteht (Klasseneffekt). Nach mehreren Berichten zu Fingolimod ist in 10% der Fälle mit einem Rebound-Phänomen, d.h. mit der Rückkehr einer im Vergleich zur Vortherapie-Phase verstärkten Krankheitsaktivität, zu rechnen.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft, Stillzeit und Fertilität

  • Ozanimod ist während der Schwangerschaft und Stillzeit streng kontraindiziert.
  • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung sowie für 3 Monate nach dem Absetzen der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütungsmethode verwenden (obligat). Da nach dem Abbruch der Behandlung die Elimination von Ozanimod etwa drei Monate dauert, muss Ozanimod mindestens drei Monate vor einer gewünschten Konzeption abgesetzt werden.
  • Eine unerwartete Schwangerschaft unter Ozanimod ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Ozanimod muss in diesem Fall aber sofort abgesetzt werden. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist anzuraten.

In präklinischen Tests wurde für Ozanimod ein teratogenes Potenzial nachgewiesen. Es sind keine Medikamenteninteraktionen zwischen Ozanimod und oralen Kontrazeptiva zu erwarten. Die Fertilität wird durch Ozanimod wahrscheinlich nicht eingeschränkt.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und bis zu zwei Monate nach Absetzen von Ozanimod eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ozanimod kontraindiziert (obligat).

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufiges Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Ozanimod sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Dies gilt insbesondere bei Verdacht auf (Re-)Aktivierung von viralen Erregern (z.B. Herpes-zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, JC-Virus) sowie mykotische (z.B. Kryptokokken, Candida, Histoplasmose) oder bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mykobakterien). Sollten sich Zeichen einer Immunkompromittierung zeigen (z.B. Infekthäufung, Aktivierungen latenter Viren, opportunistische Infektionen), ist Ozanimod sofort abzusetzen (obligat).

Aufgrund des Wirkmechanismus von Ozanimod kann sich unter Therapie das Infektionsrisiko erhöhen.

Opportunistische Infektionen des ZNS

Das PML-Risiko unter Ozanimod ist unbekannt. Geht man von einer ähnlichen Inzidenz einer PML unter Ozanimod wie unter Fingolimod aus, muss mit einer Inzidenz von 1:6900 (ohne Natalizumab-Vorbehandlung) gerechnet werden. Neben erhöhter Wachsamkeit in Bezug auf atypische Symptome (kortikale Sehstörungen, Wesensänderungen, epileptische Anfälle) wird die Durchführung von mindestens jährlichen zerebralen MRTs empfohlen; diese sollten jeweils mit einer Ausgangs-MRT, die maximal drei Monate vor Beginn der Ozanimod-Therapie erstellt wurde, verglichen werden. Falls eine PML vermutet wird, ist sofort ein diagnostisches Prozedere inklusive MRT und Liquorpunktion mit JC-Virus-PCR durchzuführen. Ozanimod ist so lange abzusetzen, bis eine PML ausgeschlossen ist.

Hämophagozytisches Syndrom

Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom zeichnet sich durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie aus.

Blutdruck

Regelmäßige RR-Kontrollen sollten unter Ozanimod durchgeführt werden (fakultativ).

Dauer der Therapie

Die maximale Dauer einer Therapie mit Ozanimod ist momentan nicht bekannt. Daten zur Behandlung von MS-Patienten mit Ozanimod basieren im Wesentlichen auf zweijährigen Studiendaten und Post-Marketing-Beobachtungen von weiteren fünf Jahren.

Patientenaufklärung

Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ozanimod für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

WORKFLOW-TABELLE

VOR der Therapie
WÄHREND der Therapie
Erläuterung

Autoren

Prof. Dr. Bernhard Hemmer

Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München

Prof. Dr. Thomas Korn

Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München

Dr. Julia Krämer

Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Universitätsklinikum Münster