Cladribin

Patienten, die unter der Therapie mit einem verlaufsmodifizierenden Medikament eine hohe Krankheitsaktivität aufweisen, d.h.

Patienten mit zwei oder mehr Schüben im vorausgegangenen Jahr, unabhängig davon, ob sie mit einer verlaufsmodifizierenden Therapie behandelt wurden oder nicht.

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

• Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt vor jedem Cladribin-Behandlungszyklus nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen (z.B. Infektion, B-Symptomatik wie Fieber, Gewichtsabnahme, Nachtschweiß als Hinweis für hämatologisch-onkologische Erkrankungen) gesucht werden (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte der Behandlungszyklus mit Cladribin verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist. Anamnese und Untersuchung sollten detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und Nierenwerten (Kreatinin) ist obligat.
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor jedem Behandlungszyklus muss eine akute Entzündung (CRP, BSG, Urinstatus) ausgeschlossen werden (obligat). Zudem sollten in Jahr 1 (obligat) und in Jahr 2 (fakultativ) vor Beginn der Therapie mit Cladribin chronische aktive bakterielle und virale Infektionen (HBV, HCV, HIV) ausgeschlossen werden. Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung des Patienten erforderlich (obligat). Wegen des Risikos einer Reaktivierung sollte die Tbc-spezifische Immunreaktion untersucht werden (mittels Tbc-spezifischem ELISPOT oder Interferon-Release-Test, z.B. Quantiferon®) (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat). Die Durchführung einer VZV-Serologie ist obligat. Bei VZV-seronegativen Patienten sollte vor der geplanten Therapie eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (obligat). Die Behandlung mit Cladribin sollte erst bei ausreichendem anti-VZV Antikörpertiter begonnen werden, in der Regel vier bis sechs Wochen nach der Impfung.
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vor jedem Therapiezyklus vorliegen (obligat).

Impfungen

• Umfassende Untersuchungen zu Impfungen und Cladribin liegen nicht vor. Aufgrund der Abnahme der zirkulierenden B-Zellen und T-Zellen in den Monaten nach den Behandlungszyklen kann eine Beeinträchtigung des Impferfolgs nicht ausgeschlossen werden. Insofern sollten alle von der STIKO für Patienten unter Immunsuppression empfohlenen Impfungen vor Therapiebeginn durchgeführt bzw. aufgefrischt werden. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ).
• Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Cladribin streng zu stellen (fakultativ). Wenn möglich, sollte die Normalisierung der Leukozyten / Lymphozyten abgewartet werden.
• Die Behandlung mit Cladribin kann frühestens vier bis sechs Wochen nach Durchführung der Anwendung eines Lebendimpfstoffs begonnen werden (obligat).

Radiologische Diagnostik

• Eine Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel (nicht älter als drei Monate), das gemäß publizierten Standards durchzuführen und zu befunden ist, muss vor Behandlungsbeginn mit Cladribin für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für eine mögliche Krankheitsprogression oder unvorhergesehene Nebenwirkungen vorliegen (obligat).

• Vor Beginn der Cladribin-Therapie kann ein aktuelles Röntgenbild der Lunge (nicht älter als sechs Monate) zur Beurteilung einer möglicherweise vorliegenden chronischen Infektion (z.B. Tbc) mit herangezogen werden. Für Patienten mit entsprechender Anamnese sollte ein Röntgen-Thorax durchgeführt werden (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

• Eine standardisierte Aufklärung über die Risiken und Nutzen der Cladribin-Therapie mit schriftlicher Einwilligungserklärung des Patienten sind vor Behandlungsbeginn obligat.
• Über zytostatikatypische Nebenwirkungen (Lymphopenien [sehr häufig], Verminderung der Neutrophilenzahl [häufig], Alopezie [häufig], Herpes zoster [häufig], reaktivierter Tuberkulose [sehr selten] und Leberschädigung [gelegentlich]) und Vorsichtsmaßnahmen (sichere Empfängnisverhütung mit Pearl-Index unter 1) muss aufgeklärt werden.

Insbesondere muss auf folgende Aspekte eingegangen werden:

• Lymphopenie: Cladribin senkt die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut. In den Zulassungsstudien entwickelten bis 24,9% der behandelten Patienten eine Lymphopenie Grad 3 (< 500 – 200 Lymphozyten/μl). Eine Lymphopenie von Grad 4 (< 200 Lymphozyten/μl) war bei 0,7% der Patienten zu beobachten. Bei den meisten Patienten mit einer Lymphopenie Grad 3 oder 4 trat diese zwei Monate nach der ersten Cladribin-Dosis im jeweiligen Jahr auf. Bei älteren Patienten tritt unter Cladribin häufiger eine Lymphopenie auf. Bei langdauernden Lymphopenien ist von einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen auszugehen. In Einzelfällen traten auch Leukopenien und Neutropenien auf.
• Therapieassoziierte Neoplasien: In den randomisierten klinischen Studien wurden bei Patienten, die mit Cladribin 3,5 mg/kg Körpergewicht behandelt wurden, numerisch häufiger maligne Erkrankungen beobachtet als bei Patienten, die Placebo erhielten. Dieser Unterschied war allerdings nicht statistisch signifikant, und könnte auf einer ungewöhnlich niedrigen Neoplasierate in der Placebo-Gruppe beruhen. In einer integrierten Analyse des gesamten MS-Studienprogramms (CLARITY, CLARITY-EXT, ORACLE-MS und PREMIERE) fand sich gegenüber einer gematchten Referenzpopulation keine erhöhte Neoplasierate für Cladribin-behandelte Patienten (Leist et al. 2021).
• Erhöhte Infektionsneigung insbesondere in den ersten Monaten nach einem Cladribin-Behandlungszyklus.
• Bei parenteraler Gabe von Cladribin bei Patienten mit Haarzellleukämie wurden Fälle einer PML berichtet (Rote-Hand-Brief Cladribin [Litak®, Leustatin®] 2017). Bislang ist noch kein Fall bei MS-Patienten bekannt, so dass das Risiko nicht abzuschätzen ist.
• Cladribin ist eine irreversible Therapieentscheidung für mindestens sechs Monate.
• Interaktionspotential von Cladribin mit anderen Medikamenten, insbesondere mit starken Inhibitoren von ENT1-, CNT3- und BCRPTransportern (z.B. Calcium-Antagonisten) und systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva.

Klinisch-neurologische Kontrolle

Vierteljährliche klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durch MS-erfahrene Ärzte sind empfohlen (fakultativ). Vor jedem Cladribin-Behandlungszyklus sollte anamnestisch und in der klinischen Untersuchung nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung sollten detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Blutbild plus Differenzialblutbild müssen vor jedem Behandlungszyklus mit Cladribin kontrolliert werden (obligat). Zudem kann auch eine Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) durchgeführt werden (fakultativ). Anschließend sollen die Kontrollen alle zwei bis drei Monate erfolgen, wobei der Lymphozytennadir in der Regel nach ungefähr zwei Monaten erreicht wird (obligat). Bei Lymphozytenwerten unter 800/μl oder bei Leukozytenwerten unter 3000/μl ist ein Aussetzen der Medikation im zweiten Behandlungsjahr angezeigt (obligat). Danach sollten Kontrolluntersuchungen bis zur Normalisierung des Blutbildes erfolgen. Dauert die Normalisierung vor der Gabe im zweiten Jahr länger als sechs Monate, sollte Cladribin nicht weitergegeben werden. Patienten mit Lymphozytenwerten unter 500/μl sind aktiv hinsichtlich Anzeichen und Symptomen von Infektionen, insbesondere Herpes zoster, zu überwachen. Ebenso sollte in monatlichen Kontrollen das Differenzialblutbild nachkontrolliert werden. Sinkt die Lymphozytenzahl unter 200/μl, sollte eine Herpesprophylaxe mit 2x täglich 200 mg Aciclovir (oral) erwogen werden (fakulativ) und ein Differentialblutbild in zweiwöchentlichen Abständen durchgeführt werden (obligat).
• Die Leberwerte (GOT, GPT, GGT) und Nierenwerte (Kreatinin) müssen vor jedem Behandlungszyklus mit Cladribin und anschließend im Intervall von zwei bis drei Monaten über den gesamten Behandlungszeitraum von zwei Jahren kontrolliert werden (obligat).
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Ein Infekt muss klinisch und laborchemisch vor jedem Cladribin-Behandlungszyklus ausgeschlossen werden (CRP, Urinstatus) (obligat). Falls Anzeichen einer klinisch relevanten Infektion unter Cladribin-Therapie auftreten, ist eine anti-infektiöse Therapie einzuleiten. Die Gabe von Cladribin sollte unterbrochen oder verschoben werden, bis die Infektion vollständig ausgeheilt ist.
• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor jedem Cladribin-Behandlungszyklus ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (obligat).

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich eine MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Abhängig vom klinischen Verlauf kann eine MRT des Rückenmarks sinnvoll sein. Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und die Verlaufs-MRT standardisiert zur Ausgangs-MRT durchgeführt wurde, um die Vergleichbarkeit zu gewährleisten.

Krebsvorsorgeuntersuchungen

Da Cladribin zumindest eine phasenweise immunsuppressive Wirkung entfalten kann, sollten die Patienten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten und die darin empfohlenen Vorsorgeuntersuchungen wahrzunehmen (obligat). Zudem sollten Blutbildkontrollen nach der letzten Cladribin-Gabe über mindestens zwei Jahre erfolgen (fakultativ).

Schwangerschaft und Stillzeit

• Cladribin ist während der Schwangerschaft / Stillzeit streng kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen den Eintritt einer Schwangerschaft während der Behandlung und mindestens sechs Monate nach der letzten Dosis durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindern (Pearl-Index unter 1) (obligat). Geeignet sind beispielsweise systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva bei der Patientin in Kombination mit einer Barrieremethode wie Kondomen oder Portiokappe.
• Cladribin sollte mindestens sechs Monate vor einer gewünschten Konzeption abgesetzt werden, um eine Cladribin-Exposition während der vorangehenden Phase der Follikelreifung zu vermeiden.
• Eine unerwartete Schwangerschaft unter Cladribin-Einnahme und 6 Monate danach ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Weitere Gaben von Cladribin sollten in diesem Fall aber sofort ausgesetzt werden (obligat).
• Auch Männer, die mit Cladribin behandelt werden, dürfen während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach kein Kind zeugen. Hierfür muss in diesem Zeitraum eine zuverlässige Verhütungsmethode angewandt werden (Pearl-Index unter 1) (obligat). Geeignet sind beispielsweise systemisch wirkende hormonelle Kontrazeptiva bei der Partnerin in Kombination mit einer Barrieremethode wie Kondomen oder Portiokappe.
• Sollte eine Schwangerschaft unter Cladribin aufgetreten sein (sowohl bei der Einnahme durch den Mann, als auch durch die Frau) ist eine genetische Beratung zu erwägen. Eine intensivierte Ultraschalldiagnostik ist zu veranlassen.
• Da Cladribin nach neueren Erkenntnissen zu einem kleinen Anteil in die Muttermilch übergeht, ist das Stillen frühestens eine Woche nach der letzten Einnahme von Cladribin wieder möglich.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und nach der Cladribin-Therapie eingeschränkt sein. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ).

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Cladribin streng zu stellen (fakultativ). Wenn möglich, sollte die Normalisierung der Leukozyten / Lymphozyten abgewartet werden.

Umgang mit Covid-19 Erkrankung und Impfung:

Die Datenlage zu einer laufenden Therapie mit Cladribin und einem möglicherweise schwereren Krankheitsverlauf im Rahmen einer COVID-19 Infektion ist aktuell nicht eindeutig. Aufgrund der Lymphozytendepletion wird jedoch empfohlen, bei Vorliegen einer COVID-19 Infektion die Cladribin-Gabe zu verschieben. Eine Testung vor regulärer Gabe kann sinnvoll sein.

Eine COVID-19 Impfung sollte, wenn möglich, spätestens 4 – 6 Wochen vor Beginn der Cladribin-Therapie durchgeführt werden. Eine Impfung unter laufender Therapie mit Cladribin ist grundsätzlich möglich, dann sollte hierfür ein Zeitpunkt mindestens 3 Monate nach letzter Cladribin-Gabe und nicht kürzer als 4 – 6 Wochen vor nächster Gabe gewählt werden. Eine Kontrolle des Impferfolges kann sinnvoll sein.

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Cladribin sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Sollte es Anzeichen einer Immunkompromittierung geben (z.B. Häufung von Infektionen, Aktivierung latenter Viren, opportunistische Infektionen), sollten weitere Behandlungszyklen von Cladribin ausgesetzt werden (obligat).