Über MOGAD

Hintergrund

Die MOG-Antikörper (MOG-Ak)-assoziierte Enzephalomyelitis (engl. MOG antibody-associated disorder, MOGAD) ist serologisch durch den Nachweis von IgG-Antikörpern gegen das Myelin-Oligodendrozyten-Glykoprotein (MOG) gekennzeichnet und wird als eigenständige Krankheitsentität mit distinkten und teils überlappenden klinischen, radiologischen und histopathologischen Merkmalen von den AQP4-IgG-seropositiven Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen (engl. Neuromyelitis optica spectrum disorder, NMOSD) sowie der Multiplen Sklerose (MS) abgegrenzt. Die Erkrankung muss insbesondere bei Patienten mit einem NMOSD-Phänotyp, jedoch negativem AQP4-Ak-Serostatus (AQP4-Ak-seronegative NMOSD) als auch bei Patienten mit simultanen bilateralen und/oder rezidivierenden retrobulbären Neuritiden (CRION-Phänotyp) in Erwägung gezogen werden. Sie ist außerdem eine seltene Differentialdiagnose der MS.

Die MOGAD betrifft alle Altersgruppen, kommt im Kindesalter häufiger vor als im Erwachsenenalter und ist durch einen altersabhängigen klinischen Phänotyp gekennzeichnet. Bei Kindern tritt MOGAD häufig als akute demyelinisierende Enzephalomyelitis (ADEM) oder als multifokale ZNS-Manifestation auf. Bei Erwachsenen nimmt die Erkrankung mehrheitlich einen schubförmigen, bei Kindern nicht selten einen monophasischen Verlauf. Analog zur NMOSD und in Abweichung von der MS ist eine schubunabhängige Progression neurologischer Behinderung bei MOGAD untypisch. Daneben kommen, unabhängig vom Lebensalter und anders als bei der MS, stumme MRT-Läsionen in Phasen klinischer Remission nur sehr selten vor. Als weiterer Unterschied zu NMOSD und MS, die präferentiell das weibliche Geschlecht betreffen, kommt die MOGAD gleich häufig bei Männern und Frauen vor. Koinzidentelle Autoimmunerkrankungen sind im Vergleich zur NMOSD seltener, es gibt jedoch Hinweise auf eine seltene Assoziation mit einer anti-NMDAR (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptor-Enzephalitis. Inwiefern bei MOGAD das Risiko für eine NMDAR-Enzephalitis im Vergleich zur Normalbevölkerung generell erhöht ist, ist zum aktuellen Zeitpunkt unklar. Nicht selten können Infekte und Impfungen den Schubsymptomen vorausgehen. Zum aktuellen Zeitpunkt liegen jedoch keine Daten vor, die eine direkte Assoziation mit einer spezifischen Impfung oder Infektion belegen.

Häufigste Manifestation bei Erwachsenen ist die rekurrierende unilaterale oder in 50 – 60% der Fälle simultane bilaterale Optikusneuritis. Die Optikusneuritis äußert sich häufig als anteriore Optikusneuritis mit begleitendem Papillenödem und kann den Phänotyp einer chronisch rezidivierenden Immunoptikusneuropathie (CRION) annehmen und nach Ende einer hochdosierten Steroidtherapie wieder aufflammen bzw. eine Steroidabhängigkeit aufweisen. Zweithäufigste klinische Präsentation ist die rekurrierende (oder monophasische) Myelitis (in > 60% der Fälle als longitudinal extensive transverse Myelitis [LETM], aber auch kurzstreckige Ausdehnung möglich). Im Vergleich zur AQP4-Ak-positiven NMOSD sind die Myelonläsionen häufiger im Conus medullaris lokalisiert und machen sich dementsprechend häufig durch eine Blasen-/Mastdarm-Entleerungsstörung bemerkbar. Weitere Manifestationen sind Hirnstammenzephalitis und seltener auch zerebelläre und multifokale Manifestationen. Hierzu gehören ADEM-ähnliche zerebrale Symptome (u.a. auch tumefaktive Hirnläsionen) und eine kortikale Meningoenzephalitis mit epileptischen Anfällen, die radiologisch gekennzeichnet ist durch fluid attenuated inversion recovery (FLAIR)-hyperintense kortikale Läsionen (FLAIR hyperintense cortical lesions in MOG associated encephalitis, with seizures, FLAMES). Eine vollständige oder fast vollständige Rückbildung der Läsionen im MRT ist im Gegensatz zur MS und NMOSD häufig und charakteristisch für MOGAD.

Die Prognose gilt im Vergleich zur AQP4-Ak-positiven NMOSD als günstiger, jedoch entwickelt ein beträchtlicher Teil der Betroffenen eine bleibende Behinderung, insbesondere durch visuelle und – in geringerem Umfang – die Mobilität einschränkende Schubresiduen oder durch Blasenfunktionsstörungen. Bei einem Anteil der Patienten, vor allem im Zusammenhang mit ADEM-Episoden, können sich dauerhafte kognitive Defizite entwickeln. Trotz einer oft kompletten Rückbildung der ADEM-Läsionen, können diese Patienten eine Atrophie der tiefen grauen Substanz oder von bestimmten kortikalen Arealen aufweisen. Die Wahrscheinlichkeit von residualen Defiziten nimmt bei Schüben in höherem Alter zu. Auch das visuelle Outcome nach einer Optikusneuritis (ON) scheint mit dem Alter des Patienten gut zu korrelieren. Trotz einer guten Besserung des Hochkontrast-Visus entwickelt sich nach einer MOGAD-ON oft eine fortgeschrittene und im Vergleich zur MS-ON deutlich ausgeprägtere retinale Atrophie. Basierend auf diesem Parameter ermöglicht die optische Kohärenztomographie eine Differenzierung zwischen MOGAD-ON und MS-ON im akuten und chronischen Stadium mit einer relativ hohen Spezifität.

Zur Erfassung epidemiologischer Daten der MOG-EM/MOGAD-Betroffenen in Deutschland und zur Optimierung der Betreuung dieses seltenen Krankheitsbilds ist eine Kontaktaufnahme mit dem NEMOS-(Neuromyelitis optica Studiengruppe) Register wünschenswert (www.nemos-net.de). Kinder und Jugendliche mit NMOSD können im Rahmen der ESPED-(Erhebungseinheit für seltene pädiatrische Erkrankungen in Deutschland) Studie zur Erfassung der Häufigkeit über die behandelnden Kinderkliniken gemeldet werden (Ansprechpartner für weitere Informationen) und zusätzlich im NEMOS Junior Zentrum in der Jugendklinik Datteln (Kontaktseite) erfasst werden.

Diagnose

Internationale Konsensus-Empfehlungen zur MOG-Antikörper (Ak)-Testung sowie zur Diagnose der MOG-EM/MOGAD wurden erstmals 2018 veröffentlicht (hier frei abrufbar) und 2023 alternative internationale Diagnosekriterien vorgeschlagen (hier frei abrufbar). Beide Kriterien heben die Notwendigkeit einer Testung auf MOG-IgG bei gut selektionierten Patienten, bei denen der begründete V.a. eine MOGAD besteht, hervor. Die Kriterien fassen für MOGAD typische klinische Kernkriterien und supportive Kriterien zusammen, geben Empfehlungen zur MOG-IgG-Testung und beinhalten als drittes Merkmal den Ausschluss alternativer Diagnosen.

Indikationen zur Testung auf MOG-IgG bei Patienten mit akuten demyelinisierenden Erkrankungen sind u.a.:

• monophasische oder rezidivierende akute Optikusneuritis, insbesondere bei bilateraler Beteiligung und/oder schwerer Visusminderung bzw. Papillenödem
• monophasische oder rezidivierende akute Myelitis
• monophasische oder rezidivierende akute Hirnstammenzephalitis/Zerebellitis
• ADEM
• zerebrale monofokale oder multifokale Symptome
• monophasische oder rezidivierende akute Enzephalitis 
• oder jedwede Kombination dieser Symptome
  
  und
• radiologische oder – nur bei Betroffenen mit Optikusneuritis – elektrophysiologische Befunde, die mit einer demyelinisierenden Erkrankung des ZNS vereinbar sind.

Typische paraklinische Befundkonstellationen und Besonderheiten sind u.a.:

• Papillenödem im Akutstadium einer Optikusneuritis (bei Funduskopie/OCT)
• fortgeschrittene globale Atrophie der peripapillären Nervenfaserschicht (pRNFLT) im OCT 3-6 Monate später (bleibt pathologisch auch bei Personen mit wieder normalisierter P100-Latenz im VEP)
• langstreckige Läsionen im vorderen Teil des N. opticus mit charakteristischer perineuraler Kontrastmittelaufnahme (Orbita-MRT)
• langstreckige Myelonläsionen, inkl. HWS-, BWS-, und Konus-Läsionen, insbesondere bei zentraler Lokalisation und Beteiligung der grauen Substanz (sog. „H-Zeichen“) (spinale MRT)
• schlecht abgrenzbare größere, teilweise tumefaktive supratentorielle Läsionen in der weißen Substanz bzw. mit Beteiligung der tiefen grauen Substanz (inkl. ADEM-ähnliche Läsionen bei Kindern <10 Jahren) (kraniale MRT)
• kortikale Läsionen ggf. mit leptomeningealer Beteiligung bei Patientinnen und Patienten mit epileptischen Anfällen (sog. FLAMES, siehe oben) (kranialen MRT)
• infratentorielle zentral lokalisierte Läsionen im Pons, angrenzend an den 4. Ventrikel oder im mittleren Kleinhirnstiel (häufig bilateral und symmetrisch) (kraniale MRT)
• zerebrale und spinale T2/FLAIR-Läsionen bilden sich oft im Verlauf ohne Bildung von hypointensen T1-Läsionen komplett oder fast komplett zurück
• sowohl zerebrale als auch spinale Läsionen können asymptomatisch auftreten
• die Hälfte bis 2/3 der Patienten haben keine zerebralen Läsionen (isolierte ON und/oder Myelitis) 

Diagnostische Kriterien der MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen, nach Banwell et al. 2023 (nähere Erläuterungen siehe Fließtext)

Die Diagnose gilt als gesichert, wenn bei Vorliegen eines der genannten Kernsyndrome serologisch höhertitrige MOG-IgG-Antikörper in einem zellbasierten Assay, der humanes MOG-Protein in voller Länge als Zielantigen verwendet, nachgewiesen werden können (Kommentar siehe unten) und „Red Flags“ sowie das Vorliegen anderer Differentialdiagnosen ausgeschlossen worden sind. Kürzlich wurde bei einer kleinen Subgruppe eine phänotypisch distinkte MOG-IgA-positive und MOG-IgG-negative MOGAD-Variante beschrieben, deren unabhängige Bestätigung jedoch noch aussteht. Eine routinemäßige Testung auf MOG-IgA ist gegenwärtig daher noch nicht zu empfehlen. Dies gilt auch für die MOG-IgG-Testung im Liquor, da die in einigen Studien berichtete intrathekale Produktion von MOG-IgG wegen methodischer Mängel nach wie vor mit Vorsicht zu interpretieren ist. In Einzelfällen kann bei anhaltendem Verdacht auf eine MOGAD eine Bestimmung von MOG-IgG im Liquor erwogen werden.

Zu den „Red Flags“ gehören:

• Serologie: MOG-IgG am Assay-spezifischen cut-off oder nur eine Titerstufe darüber; MOG-IgG negativ, aber MOG-IgM positiv (unklare Signifikanz); MOG-IgG nur im Liquor positiv; MOG-IgG und AQP4-IgG beide positiv.
• Klinik: Progredienter Verlauf (wie bei SPMS/PPMS); plötzlicher Beginn (<4h bis Maximum); kontinuierliche Verschlechterung über Wochen.
•  MRT: Läsion benachbart zum 4. Ventrikel, die ovoid/rund ist oder assoziiert mit inferiorer temporaler Läsion; Dawson-Finger-Läsion; neue asymptomatische T2-Läsionen (Hirn/Rückenmark) zwischen Schüben.
• Liquor: Bi- oder trispezifische MRZ-Reaktion (d.h. M+Z+, M+R+, R+Z+, oder M+R+Z+).
• Sonstiges: Klinische oder paraklinische Befunde, die auf andere Diagnose als MOGAD, NMOSD od. MS hinweisen (Neuro-Tuberkulose, Neuroborreliose, Neurosyphilis, Neurosarkoidose, Morbus Behçet, funikuläre Myelose, Leber`sche hereditäre Optikusneuropathie, Vaskulitis, ZNS-Lymphom, Gliomatosis cerebri, paraneoplastisches neurologisches Syndrom, posteriores (reversibles) Enzephalopathie-Syndrom P(R)ES, progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML), andere ZNS-Infektionen); kombinierte zentrale und periphere Demyelinisierung.

Empfohlene Diagnostik

Bestimmung der MOG-Antikörper

Die Bestimmung der MOG-Ak muss obligat mittels eines zellbasierten Assays (cell-based assay, CBA; Zielantigen: humanes Voll-Längen-MOG-Protein, exprimiert in fixierten oder lebenden Testzellen) erfolgen und bei unklarem Ergebnis bzw. anhaltendem Verdacht ggf. wiederholt und validiert werden. Standard ist die Testung auf Antikörper der IgG-Klasse, eine routinemäßie Testung auf MOG-IgA ist gegenwärtig nicht empfohlen. Die Probenentnahme sollte möglichst vor Beginn einer Schubtherapie mit Hochdosis-Steroiden oder einem Plasmaaustauschverfahren erfolgen. Zellbasierte Assays, die Formalin-fixierte MOG exprimierende Testzellen verwenden („fixed CBA“), sind leichter zu standardisieren und breit verfügbar. Dagegen sind Assays, bei denen lebende, MOG-IgG exprimierende Testzellen zum Einsatz kommen und die in einigen Studien hinsichtlich Sensitivität und Spezifität den „fixed CBA“ überlegen erscheinen, bislang nur in Speziallaboratorien möglich. Früher eingesetzte peptidbasierte ELISA-, RIA- und Western-Blot-Tests gelten als obsolet. Niedrige oder grenzwertige Serumtiter sollten mit Vorsicht interpretiert und bestätigt werden. MOG-Ak werden vornehmlich extrathekal produziert. Ob eine Testung von MOG-IgG im Liquor in ausgewählten seronegativen Fällen mit einer MOGAD-typischen klinischen Präsentation zu einer Verbesserung der diagnostischen Sensitivität führen könnte, ist derzeit wegen methodischer Mängel der betreffenden Studien weiterhin noch kontrovers und Gegenstand der Diskussion. In Einzelfällen kann bei anhaltendem Verdacht auf eine MOGAD eine Bestimmung von MOG-IgG im Liquor erwogen werden.

Autoren

• PD Dr. Ilya Ayzenberg

  Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum

• Dr. Vivien Häußler

  Institut für Neuroimmunologie und Multiple Sklerose, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

• Prof. Dr. Ingo Kleiter

  Marianne-Strauß-Klinik, Behandlungszentrum Kempfenhausen für Multiple Sklerose Kranke gGmbH, Berg

• Prof. Dr. Corinna Trebst

  Klinik für Neurologie, Medizinische Hochschule Hannover

• Prof. Dr. Brigitte Wildemann

  Neurologische Klinik, Universität Heidelberg

Weitere Informationen unter „Credits“.