MS

Teriflunomid

Indikation

Teriflunomid ist in Deutschland zur verlaufsmodifizierenden Therapie erwachsener Patienten und von Kindern und Jugendlichen ab 10 Jahren mit schubförmig- remittierender Multipler Sklerose angezeigt. Das KKNMS empfiehlt den Einsatz von Teriflunomid bei Patienten mit milder / moderater Verlaufsform einer schubförmigen MS.

Kontraindikationen

Teriflunomid ist kontraindiziert bei …

  • schwerer Leberfunktionsstörung sowie akuter Hepatitis.
  • Patienten mit schweren aktiven Infektionen.
  • immundefizienten Patienten (einschließlich HIV-Infektion) und bei Patienten mit chronischen Infektionen (insbesondere chronische Virushepatitis und Tuberkulose).
  • einer deutlichen Beeinträchtigung der Knochenmarksfunktion oder einer signifikanten Anämie, Leukopenie, Neutropenie oder Thrombopenie.
  • schwerer Hypoproteinämie.
  • schwerer dialysepflichtiger Niereninsuffizienz.
  • Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder sonstige Bestandteile.
  • Vorliegen oder positiver Anamnese eines Stevens-Johnson-Syndroms, eines Erythema multiforme oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse.
  • Schwangerschaft und während der Stillzeit. Bei Kinderwunsch muss eine effiziente Kontrazeption nach Absetzen von Teriflunomid bis zum Abfall der Plasmaspiegel des aktiven Metaboliten unter 0,02 mg/l oder bis zur erfolgreichen, ggf. beschleunigten Elimination fortgeführt werden (siehe 7. Forcierte Elimination).

Dosierung

Teriflunomid wird als Filmtablette mit 14 mg einmal täglich oral verabreicht. Die Tablette kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden nicht vorgenommen. Bei Kindern erfolgt die Dosierung dosisangepasst. Bei leichter oder moderater Leberinsuffizienz sowie Niereninsuffizienz sind keine Anpassungen der Dosis notwendig.

Pharmakokinetik

  • Teriflunomid erreicht bei wiederholter Gabe innerhalb von ein bis vier Stunden seinen maximalen Plasmaspiegel und besitzt eine hohe Bioverfügbarkeit (ca. 100%).
  • Bei täglicher Gabe werden nach ca. 100 Tagen die Steady-State-Konzentrationen im Plasma erreicht. Die Eliminationshalbwertszeit von Teriflunomid beträgt ca. 19 Tage.
  • Teriflunomid ist zu über 99% an Plasmaproteine gebunden.
  • Teriflunomid wird primär hydrolysiert, weitere Metabolisierungswege umfassen Oxidation, N-Acetylierung und Sulfat-Konjugierung.
  • Teriflunomid wird über die Galle ausgeschieden und unterliegt einer ausgeprägten enterohepatischen Rezirkulation.
  • Teriflunomid wird durch Dialyse nicht aus dem Körper eliminiert.
  • Potente Cytochrom-P450-(CYP-)Induktoren oder Induktoren von P-gp oder BCRP können den Teriflunomid-Spiegel verringern. Substanzen wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut sollten während der Behandlung mit Teriflunomid daher mit Vorsicht angewendet werden.
  • Teriflunomid ist ein schwacher Inhibitor von CYP2C8. Arzneimittel, die durch CYP2C8 verstoffwechselt werden, sollten mit Vorsicht angewendet werden, da deren Plasmaspiegel gesteigert werden können. Hierzu gehören u.a. die Antidiabetika Repaglinid und Pioglitazon.
  • Teriflunomid ist ein schwacher Induktor von CYP1A2. Die Wirksamkeit hierüber verstoffwechselter Arzneimittel, wie z.B. des Antidepressivums Duloxetin und des Antispastikums Tizanidin, kann dadurch sinken.
  • Teriflunomid hemmt OAT3. Besonders vorsichtig sollten wegen einer möglichen Konzentrationssteigerung folgende Antibiotika, Schmerzmittel u.a. angewendet werden: Cefaclor, Benzylpenicillin, Ciprofloxacin, Indomethacin, Ketoprofen, Furosemid, Cimetidin, Zidovudin.
  • Teriflunomid kann die Plasmakonzentration cholesterinsenkender Statine erhöhen. Für Rosuvastatin wird bei Kotherapie mit Teriflunomid eine Halbierung der Dosis empfohlen.
  • Die Blutspiegel östrogen- und gestagenhaltiger Kontrazeptiva können durch Teriflunomid erhöht werden, was von gynäkologischer Seite berücksichtigt werden sollte. Es gibt keinen Anhalt für eine verringerte Wirkung hormoneller Kontrazeptiva während der Therapie mit Teriflunomid.
  • Koadministration von Teriflunomid und Warfarin führte zu einer 25%igen Reduktion des International-Normalized-Ratio-(INR-)Werts im Vergleich zur alleinigen Einnahme von Warfarin. Bei gleichzeitiger Anwendung wird daher eine engmaschige Überwachung der INR empfohlen.

Pharmakodynamik

  • Teriflunomid ist ein selektiver und reversibler Inhibitor des mitochondrialen Enzyms Dihydroorotatdehydrogenase (DHODH), welches insbesondere in Lymphozytenpopulationen exprimiert wird. Die Inhibition der DHODH führt zu einer Hemmung der de novo Pyrimidinsynthese, welche essenzielle Bausteine im Rahmen der DNA-Synthese bei der Lymphozytenproliferation nach Aktivierung zur Verfügung stellt. Die homöostatische Proliferation von ruhenden Lymphozyten wird hingegen nicht beeinträchtigt. Dem Wirkmechanismus entsprechend kann man ein leichtes Absinken der Lymphozytenzahlen im peripheren Blut um ca. 15% beobachten.

Diagnostik || vor Therapiebeginn

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Durch Anamnese und klinische Untersuchung sollte die Indikation geprüft und nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin), ist obligat, zusätzlich wird die Bestimmung von Pankreaswerten (Lipase, Amylase), Gesamtprotein und Kreatinin empfohlen (fakultativ).
  • Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Teriflunomid sollten chronische aktive bakterielle und virale Infektionen ausgeschlossen werden: Die Ermittlung von Hepatitis-B- und -C-Antikörpern ist empfehlenswert (fakultativ). Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr eine Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat). Bei entsprechender Anamnese sollte ein HIV-Test durchgeführt werden (fakultativ). Für den Test ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich.
  • Schwangerschaftstest: Eine Schwangerschaft muss bei gebärfähigen Frauen, die bislang keine effektive Kontrazeption angewendet haben, ausgeschlossen werden (obligat).

Radiologische Diagnostik

Eine MRT des Schädels mit Kontrastmittel muss vor Behandlungsbeginn mit Teriflunomid für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf (Krankheitsprogression, unvorhergesehene Nebenwirkungen) vorliegen (nicht älter als drei bis sechs Monate) (obligat).

Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das KKNMS empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin gadoliniumhaltige Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und eine aussagekräftige, standardisierte Ausgangs-MRT zu erzielen. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.

Bei anamnestischen Hinweisen auf eine Leberfunktionsstörung oder Pankreatitis sowie bei entsprechenden Laborauffälligkeiten in der Basisuntersuchung sollte eine Sonografie des Abdomens durchgeführt werden, um einerseits höhergradige Erkrankungen auszuschließen und andererseits über einen Ausgangsbefund zu verfügen (fakultativ).

Kardiologische Diagnostik

Vor Beginn der Therapie mit Teriflunomid müssen systolischer und diastolischer Blutdruck dokumentiert werden (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

  • Die häufigsten Nebenwirkungen, die unter Therapie mit Teriflunomid auftreten können, sind Übelkeit und Durchfälle sowie eine meist nur vorübergehende Haarausdünnung.
  • Aufgrund gelegentlich auftretender Leberwerterhöhungen insbesondere in den ersten Monaten der Therapie sind in dieser Zeit regelmäßige Leberwertkontrollen erforderlich.
  • Gelegentlich können Missempfindungen oder Taubheitsgefühle der Füße und / oder Hände durch eine sog. Polyneuropathie als Folge der Therapie auftreten.
  • Teriflunomid kann eine Erhöhung des Blutdrucks hervorrufen, die in der Gesamtgruppe der Studienpatienten nur leicht ausgeprägt war, in Einzelfällen aber stärker sein kann.

VORTHERAPIEN || Abstand und Maßnahmen

Behandlungsnaive Patienten

Behandlungsnaive Patienten

Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Glatirameracetat oder Interferon-beta-Präparate

Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta-Präparaten

Ein Sicherheitsabstand ist nicht notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen (vorausgesetzt, eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem [z.B. Leukopenie] oder auf die Leberfunktion sind abgeklungen). Eine weitere Zusatzdiagnostik ist nicht erforderlich.

Dimethylfumarat

Vorbehandlung mit Dimethylfumarat

Ein Sicherheitsabstand ist nicht notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen. Ein Differenzialblutbild ist anzufertigen und sollte unauffällig sein (obligat). Eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) müssen abgeklungen sein.

Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren

Vorbehandlung mit Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren

Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Teriflunomid muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Daher ist zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchzuführen (obligat). Eventuelle Effekte jener Therapie auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) müssen abgeklungen sein.

Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es bei ca. 10% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem Rebound-Phänomen mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben kommen kann. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu einem Rebound zu neigen.

Natalizumab

Vorbehandlung mit Natalizumab

Unter Berücksichtigung der Eliminationshalbwertszeit von Natalizumab und des nach Absetzen zu beobachtenden Wiedereinsetzens der Krankheitsaktivität sollte ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen bis zum Beginn mit Teriflunomid eingehalten werden, sofern dies klinisch vertretbar ist. Die periphere Immunkompetenz muss bei Patienten, die ≥ 18 Monate dauerhaft mit Natalizumab behandelt wurden, wiederhergestellt sein, soweit dies im Differenzialblutbild nachweisbar ist (obligat). Vor Beginn mit Teriflunomid muss ein aktuelles MRT des Schädels vorliegen (obligat). Dies ist nach Absetzen von Natalizumab von eminenter Bedeutung. Sollten sich aus diesem MRT Anhaltspunkte für atypische Läsionen ergeben oder ein Ausgangsbefund vor Therapieumstellung gewünscht werden, empfehlen wir auch bei diesbezüglich asymptomatischem klinischem Befund eine Lumbalpunktion zur Bestimmung der JC-Virus-DNA (PCR), um eine subklinische PML auszuschließen (fakultativ).

Der Nachweis einer rekonstituierten Immunüberwachung des ZNS nach Natalizumab ist mit den zu Gebote stehenden diagnostischen Mitteln nicht ohne Weiteres möglich. Selbst eine Immunphänotypisierung der Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut hat nur begrenzte Aussagekraft bezüglich der Integrität der Immunüberwachung im ZNS-Kompartiment.

Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Einige kleinere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei einigen Patienten die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor. Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits vier Wochen nach Absetzen bis hin zu sechs Monaten danach auftreten.

Azathioprin, Methotrexat oder Mitoxantron

Vorbehandlung mit Azathioprin, Methotrexat oder Mitoxantron

Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Zu achten ist hier auf kumulative Hepatotoxizität sowie erfolgreiche Rekonstitution der peripheren Immunkompetenz. Ein Differenzialblutbild muss daher angefertigt werden und unauffällig sein (obligat), ggf. ergänzt durch eine durchflusszytometrische Bestimmung der Lymphozyten-Subpopulationen (fakultativ). Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sowie auf die Leberfunktion müssen abgeklungen sein.

Bei diesen im eigentlichen Sinn antiproliferativ wirkenden immunsuppressiven Medikamenten ist davon auszugehen, dass ein Differenzialblutbild zusammen mit der durchflusszytometrischen Analyse der Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut in der Lage ist, das Vorliegen von Immunkompetenz anzuzeigen.

Cladribin

Vorbehandlung mit Cladribin

Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.

Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab oder Alemtuzumab

Vorbehandlung mit Ocrelizumab, Ofatumumab, Rituximab oder Alemtuzumab

Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn mit Teriflunomid mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Ein Differenzialblutbild muss angefertigt werden (obligat), ggf. inklusive komplettem Immunstatus (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen und CD19+-BZellen) zur Beurteilung der Immunkompetenz (fakultativ).

Studienmedikamente

Vorbehandlung mit Studienmedikamenten

Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn mit Teriflunomid je nach Therapie mindestens zwei bis sechs Monate betragen. Ein Differenzialblutbild ist anzufertigen (obligat). Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie

Klinisch-neurologische Kontrolle

Eine klinische Untersuchung mit Anamnese sollte im ersten Jahr alle drei Monate, anschließend alle sechs Monate erfolgen (obligat).

Labor-Basisprogramm

Routinelaborparameter: Blutbild plus Differenzialblutbild sind im ersten halben Jahr der Therapie alle zwei Monate zu überprüfen (obligat). Anschließend sollten Kontrollen alle drei Monate erfolgen (obligat). Sollte die absolute Lymphozytenzahl unter 200/μl absinken, muss Teriflunomid abgesetzt werden.

Im Rahmen der placebokontrollierten Studien trat unter Teriflunomid regelhaft (und als Ausdruck des Wirkmechanismus) eine Leukopenie im peripheren Blut auf, und zwar im Mittel um weniger als 15% des Ausgangswerts. In der Regel zeigte sich dieser Rückgang innerhalb der ersten sechs Wochen der Therapie. Die mittlere Reduktion der roten Blutkörperchen lag bei < 2%, die der Thrombozyten bei < 10%.

Die Leberwerte (initial GPT- und GGT-, im Verlauf GPT-Bestimmung ausreichend) müssen im ersten halben Jahr der Therapie mindestens alle vier Wochen überprüft werden (obligat). Bei Patienten mit vorbestehender Lebererkrankung oder bei Kombination mit anderen potenziell hepatotoxischen Medikamenten sollte eine höherfrequente Überwachung z.B. alle zwei Wochen angestrebt werden. Nach sechs Monaten Therapie sollten regelmäßige Kontrollen fortgeführt werden (obligat). Bei einem leichtgradigen Anstieg der Lebertransaminasen bis 2x ULN (upper limit of normal) sollte eine Kontrolle nach zwei Wochen erfolgen. Steigen die Lebertransaminasen über 2x ULN, müssen engmaschige Untersuchungen von ALT, GGT, Serum-Bilirubin sowie alkalischer Phosphatase mindestens wöchentlich durchgeführt werden. Liegt der Wert der Lebertransaminasen wiederholt bei über 3x ULN, muss Teriflunomid abgesetzt werden. Zusätzlich ist eine beschleunigte Elimination von Teriflunomid mit Colestyramin oder Aktivkohle zu erwägen (siehe 7. Forcierte Elimination).

In den placebokontrollierten Studien traten Lebertransaminasenerhöhungen über 3x ULN in 6,1% der mit 14 mg Teriflunomid behandelten Patienten auf, Erhöhungen über 5x ULN in 2,6% der Patienten. Dies entsprach den Frequenzen der Placebo-Gruppe. Wenn Leberwerterhöhungen auftraten, geschah dies meist in den ersten Behandlungsmonaten. Unter Leflunomid, der Vorläufersubstanz von Teriflunomid, wurden vereinzelt schwere Leberfunktionsstörungen mit teils fatalem Ausgang beobachtet.

Bei entsprechendem klinischem Verdacht sollten die Pankreasenzyme (Amylase, Lipase) überprüft werden. Ist der Wert über 2x ULN erhöht, müssen wöchentliche Kontrollen bis zur Normalisierung (Abfall unter 2x ULN) erfolgen (obligat). Wird ein Anstieg über 3x ULN bestätigt, muss zusätzlich eine sonografische Untersuchung des Abdomens durchgeführt werden (obligat). Liegen klinische und / oder sonografische Anzeichen einer Pankreatitis vor, muss Teriflunomid abgesetzt werden. Hier muss eine forcierte Elimination von Teriflunomid mit Colestyramin oder Aktivkohle durchgeführt werden (siehe 7. Forcierte Elimination) (obligat). Effekte auf den Pankreas unter Teriflunomid sind bislang sehr selten beobachtet worden.

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich ein MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und ein standardisiertes Ausgangs-MRT vorliegt.

Im Fall einer bestätigten Erhöhung der Pankreasenzyme ≥ 3x ULN oder bei klinischen Symptomen, die für eine Pankreatitis typisch sind, muss umgehend eine Sonografie des Abdomens erfolgen (obligat).

Kardiologische Kontrolle

Unter der Therapie mit Teriflunomid muss zumindest halbjährlich eine Kontrolle des Blutdrucks erfolgen (obligat).

Im Rahmen der placebokontrollierten Studien trat unter der 14 mg Dosierung von Teriflunomid im Mittel eine Blutdruckerhöhung systolisch von 2,7 mmHg und diastolisch von 1,3 mmHg auf.

Pulmonologische Kontrolle

Bei klinischen Hinweisen auf eine Lungenfunktionsstörung ist eine zeitnahe fachärztliche pulmonologische Untersuchung durchzuführen (obligat).

Unter der Vorläufersubstanz Leflunomid sowie auch unter Teriflunomid sind seit Markteinführung vereinzelte Fälle einer interstitiellen Lungenerkrankung mit teils fatalem Ausgang aufgetreten. Diese Symptomatik kann prinzipiell zu jedem Zeitpunkt nach Therapiebeginn auftreten.

Während der Therapie

Schübe, die unter Teriflunomid auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden (unter Fortführung der Teriflunomid-Therapie). Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie mittels Plasmapherese oder Immunadsorption.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft und Stillzeit

  • Teriflunomid ist während der Schwangerschaft / Stillzeit streng kontraindiziert. Vor Beginn der Therapie muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).
  • Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen (obligat). Da es nach Abbruch der Behandlung im Einzelfall bis zu zwei Jahre dauern kann, bis Teriflunomid im Körper nicht mehr nachweisbar ist (im Mittel acht Monate), sollte bei Kinderwunsch eine beschleunigte Elimination durchgeführt werden (siehe 7. Forcierte Elimination). Es ist zu beachten, dass eine orale Kontrazeption während der Elimination beeinträchtigt sein kann. Die Kontrazeption darf erst nach zweimaligem Nachweis eines Teriflunomid-Plasmaspiegels unter 0,02 mg/l beendet werden (obligat).
  • Eine unerwartete Schwangerschaft unter Teriflunomid ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Teriflunomid sollte in diesem Fall aber sofort abgesetzt werden und eine beschleunigte Elimination durchgeführt werden.

Um das Risiko der Anwendung von Teriflunomid in der Schwangerschaft in Zukunft besser beurteilen zu können, werden diese wichtigen Daten in einem weltweiten Register zentral gesammelt.

Für Deutschland geschieht dies über das DMSKW (deutschsprachiges Multiple Sklerose und Kinderwunsch Register), welches in Bochum geführt wird. Sollte eine Schwangerschaft während der Therapie mit Teriflunomid eintreten oder bevor eine Blutkonzentration von unter 0,02 mg/l erreicht wurde, nehmen Sie bitte Kontakt auf unter www.ms-und-kinderwunsch.de/allgemeine-informationen, Abschnitt Teriflunomid (Leitung: Frau PD Dr. Kerstin Hellwig, Universitätsklinikum der Ruhr-Universität Bochum, St. Josef-Hospital).

Impfungen

Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Teriflunomid kontraindiziert (obligat). In zwei klinischen Studien konnte gezeigt werden, dass Impfungen mit inaktivierten Neoantigenen (Erstimpfung) oder mit Recall Antigenen (Wiederholungsimpfung), die während einer Therapie mit Teriflunomid durchgeführt wurden, sicher und wirksam waren. Obwohl nicht abschließend beurteilbar, scheint die Immunantwort auf Totimpfungen nur geringfügig beeinträchtigt zu sein.

Eine Impfung mit den aktuell verfügbaren Impfstoffen gegen SARS-CoV-2 ist nach gegenwärtigem Kenntnisstand unter einer Therapie mit Teriflunomid sicher und möglich. Der Impferfolg kann aktuell noch nicht beurteilt werden.

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Die Ergebnisse der TERIVA-Studie demonstrieren, dass Patienten unter Teriflunomid eine effektive Immunantwort nach Influenza-Vakzinierung generieren. Zudem ist die Generierung von primären Immunantworten gegen Neoantigene (Rabies) nicht signifikant beeinträchtigt, auch Gedächtnisantworten bleiben erhalten (getestet mit DTH-Reaktion).

Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufigeres Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).

Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Teriflunomid sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Sollte es Anzeichen einer Immunkompromittierung geben (z.B. Infekthäufung, Aktivierung latenter Viren, opportunistische Infektionen), ist Teriflunomid sofort abzusetzen und ggf. eine forcierte Elimination durchzuführen (siehe 7. Forcierte Elimination) (obligat).

In den placebokontrollierten Studien war das Risiko schwerer Infektionen unter Teriflunomid nicht erhöht (1,4% in der 7 mg und 2,2% in der 14 mg Dosis sowie 2,1% unter Placebo). Es wurde jedoch ein Fall einer fatalen Klebsiellen-Sepsis unter 14 mg Teriflunomid be- schrieben. Unter der Vorläufersubstanz Leflunomid traten mehrere opportunistische Infektionen auf, unter anderem Pneumocystis-jiroveci-Pneumonien und Aspergillosen, häufig jedoch unter Kombinationsimmuntherapie.

Neuropathien

Unter Teriflunomid können selten Mono- und Polyneuropathien auftreten. Nach entsprechenden Symptomen ist im Rahmen der klinischen Verlaufsuntersuchungen gezielt zu fahnden. Bei klinischem Verdacht auf eine Neuropathie sollte umgehend eine elektrophysiologische Untersuchung erfolgen. Bei Bestätigung sollte je nach Schweregrad ggf. die Therapie mit Teriflunomid beendet und eine forcierte Elimination durchgeführt werden (siehe 7. Forcierte Elimination).

Im Rahmen klinischer Studien mit Teriflunomid traten gehäuft elektrophysiologisch bestätigte Mono- und Polyneuropathien auf. In der TEMSO-Studie lag die Frequenz unter 14 mg Teriflunomid bei 1,9% gegenüber 0% in der Placebo-Gruppe. In der TOWER-Studie lag die Frequenz unter 14 mg Teriflunomid bei 2,5% gegenüber 1,1% in der Placebo-Gruppe. Nach Behandlungsabbruch kam es nur bei einem Teil der Patienten zu einer Erholung.

Akutes Nierenversagen

Bei klinischem Verdacht auf ein akutes Nierenversagen oder eine Hyperkaliämie sollte sofort eine entsprechende labordiagnostische Abklärung erfolgen. Bestätigt sich die Annahme, sollte je nach Schweregrad ggf. die Therapie mit Teriflunomid beendet und eine forcierte Elimination durchgeführt werden (siehe 7. Forcierte Elimination).

Im Rahmen der placebokontrollierten Studien trat bei insgesamt 1,2% aller mit Teriflunomid behandelten Patienten ein transientes Nierenversagen auf, definiert als Anstieg des Serum-Kreatinins auf mehr als 200% des Ausgangswerts. Dieser Wert normalisierte sich bei allen betroffenen Patienten innerhalb von maximal 48 Tagen unter Fortführung der Behandlung ohne weitere spezifische Intervention. Eine Hyperkaliämie trat bei insgesamt 1% der Patienten auf (verglichen mit 0,2% in der Placebo-Gruppe).

Haarausdünnung

Unter Teriflunomid kann es bei einem Teil der Patienten zu einer meist vorübergehend verminderten Haardichte bzw. zu Haarausfall kommen. Auf diese Nebenwirkung sollten die Patienten hingewiesen werden.

Die Frequenz einer verminderten Haardichte betrug in der TEMSO-Studie 13,4% unter 14 mg Teriflunomid (gegenüber 3,3% unter Placebo), in der TOWER-Studie 14,0% unter 14 mg Teriflunomid (gegenüber 4,7% unter Placebo). Die Haarausdünnung ist in der Regel trotz weiterer Einnahme reversibel und ein Phänomen der ersten Therapiemonate (Verkürzung der Telogenphase des Haarzyklus).

Forcierte Elimination

Es gibt zwei alternative Vorgehensweisen zur beschleunigten Elimination von Teriflunomid:

  • 8 g Colestyramin alle acht Stunden für elf Tage (drei Einnahmen pro Tag). Falls die Dosierung von 8 g Colestyramin nicht vertragen wird, kann alternativ 4 g Colestyramin (ebenfalls alle acht Stunden für elf Tage) verabreicht werden.
  • 50 g Aktivkohle alle zwölf Stunden für elf Tage (zwei Einnahmen pro Tag).

Die Elimination muss nicht zwingend an aufeinanderfolgenden Tagen durchgeführt werden. Der forcierte Abbau führt zu einem mehr als 98%igen Abfall der Teriflunomid-Plasmakonzentrationen. Falls erforderlich, z.B. vor geplanter Schwangerschaft, sollte anschließend eine Bestimmung der Teriflunomid-Plasmakonzentration erfolgen. Diese sollte unter 0,02 μg/ml liegen.

Dauer der Therapie

Die maximale Therapiedauer mit Teriflunomid kann momentan nicht angegeben werden. Daten zur Behandlung von MS-Patienten mit Teriflunomid basieren aktuell im Wesentlichen auf zweijährigen Studien, wenn auch bereits Patientenkollektive mit bis zu 10 Jahren Exposition vorliegen.

Patientenaufklärung

Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Teriflunomid für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

WORKFLOW-TABELLE

VOR der Therapie
WÄHREND der Therapie
Erläuterung

Autoren

Prof. Dr. Luisa Klotz

Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster

Prof. Dr. Heinz Wiendl

Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Westfälische Wilhelms-Universität Münster