Indikation
Ublituximab (Briumvi®) ist ein chimärer B-Zell depletierender Antikörper der Immunglobulinklasse G1 (IgG1), der gegen das Oberflächenmolekül CD20 auf Zellen der B-Zell Reihe gerichtet ist. Durch Modifikation von Fucose-Zucker am Fc-Fragment („Glyco-Engineering“) erfolgt die B-Zell-Depletion durch eine verstärkte Antikörper-vermittelte Zytotoxiziät (ADCC). Ublituximab wurde von der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) im Mai 2023 zur Behandlung der aktiven schubförmigen Multiplen Sklerose (relapsing multiple sclerosis, RMS), definiert durch klinische bzw. bildgebende Untersuchungen, bei Erwachsenen zugelassen.
Auf Basis der beiden oben genannten Zulassungsstudien kann Ublituximab zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit aktiver schubförmiger MS (RMS), definiert durch klinischen Befund oder Bildgebung eingesetzt werden. Die Indikation erfordert eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung.
Kontraindikationen
Ublituximab ist kontraindiziert bei …
- Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels.
- schweren, aktiven Infektionen.
- Patienten mit bekannter aktiver maligner Erkrankung. Ggf. sollte hier Rücksprache mit dem behandelnden Onkologen gehalten werden.
- chronischen Infektionskrankheiten wie HIV und aktiver Hepatitis B/C. Bei Patienten, die mit Antikörpern gegen CD20 behandelt wurden, wurde über eine Reaktivierung des Hepatitis-B-Virus oder des Hepatitis-C-Virus berichtet, die in einigen Fällen zu einer fulminant verlaufenden Hepatitis, Leberversagen und Tod geführt haben. Ggf. sollte durch erfahrene Infektiologen ein geeignetes Virustatikum als Vortherapie für die Antikörperinfusion begonnen werden.
- Patienten mit signifikanter Infektionsneigung (z.B. Dekubitus, Aspirationsneigung, rezidivierende Harnwegsinfekte, rezidivierende respiratorische Infekte) sowie stark immungeschwächte Patienten (z.B. ausgeprägte Neutropenie oder Lymphopenie).
Eine relative Kontraindikation oder eine noch unzureichende Datenlage bestehen bei …
- Patienten unter Immunsuppression bei anderer Autoimmunerkrankung. Mit Ausnahme von Kortikosteroiden zur symptomatischen Schubtherapie wird die gleichzeitige Gabe von anderen Immunsuppressiva und Ublituximab nicht empfohlen.
- Schwangerschaft und während der Stillzeit.
- Kindern unter 18 Jahren. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischer MS liegen nicht vor.
- Patienten älter als 55 Jahre oder mit einem EDSS-Wert > 5,5. Diese Patientengruppe ist in den Zulassungsstudien nicht untersucht worden.
Dosierung
Ublituximab (Briumvi®) wird als Infusion nach unten aufgeführtem Schema verabreicht. Das Medikament wird in 250 ml 0,9%iger NaCl Injektionslösung verdünnt. Es sollte eine Prämedikation mit
- 100 mg Methylprednisolon oder 10-20 mg Dexamethason
- Antihistaminikum, z.B. Diphenhydramin
- ggf. zusätzlich einem Antipyretikum, z.B. 500 – 1000 mg Paracetamol
erfolgen. Die Vormedikation kann oral, intravenös, intramuskulär oder subkutan erfolgen, und sollte 30-60 Minuten vor der Infusion mit Ublituximab verabreicht werden.
Ublituximab ist von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zuzubereiten. Die Durchstechflaschen sollten nicht geschüttelt werden.
Infusionsschema Ublituximab:
| 1. Infusion | 2. Infusion 2 Wochen nach 1. Infusion | Nachfolgende Infusionen alle 24 Wochen | |||
| Infusionstempo | Dosierung | Infusionstempo | Dosierung | Infusionstempo | Dosierung |
| 0-30 Min. 10 ml/h | 1x 150 mg (Briumvi®) Konzentrat verdünnt in 250ml 0,9%iger NaCl Injektionslösung | 0-30 Min. 100 ml/h | 450 mg (3 x 150 mg) (Briumvi®) Konzentrat verdünnt in 250ml 0,9%iger NaCl Injektionslösung | 0-30 Min. 100 ml/h | 450 mg (3 x 150 mg) (Briumvi®) Konzentrat verdünnt in 250ml 0,9%iger NaCl Injektionslösung |
| 30-60 Min. 20 ml/h | |||||
| 60-120 Min. 35 ml/h | 30-60 Min. 400 ml/h | 30-60 Min. 400 ml/h | |||
| 3.-4. Stunde 100 ml/h | |||||
| Gesamtdauer ca. 4h | Gesamtdauer ca. 1h | Gesamtdauer ca. 1h | |||
| + Nachbeobachtung 1h | + Nachbeobachtung 1h | + Ggf. Nachbeobachtung 1h* | |||
* Nur wenn bei vorangegangenen Infusionen Infusionsreaktionen und/oder Überempfindlichkeit beobachtet wurden, ist eine 1-stündige Infusionsnachbeobachtung weiterhin erforderlich.
Bei leichten bis mittelschweren Infusionsreaktionen sollte die Infusionsgeschwindigkeit auf die Hälfte der Geschwindigkeit, zum Zeitpunkt des Auftretens der Infusionsreaktion reduziert werden und die reduzierte Geschwindigkeit für mind. 30 Minuten beibehalten werden. Wenn die reduzierte Geschwindigkeit vertragen wird, Geschwindigkeit gemäß Laufraten-Tabelle wieder erhöhen.
Bei schweren Infusionsreaktionen sollte die Infusion sofort abgebrochen werden und ggf. eine geeignete unterstützende Behandlung eingeleitet werden. Die Infusion darf erst fortgesetzt werden, wenn alle Symptome angeklungen sind. Im Falle der Fortsetzung der Infusion mit der Hälfte der Infusionsgeschwindigkeit zum Zeitpunkt des Auftretens der Reaktion beginnen. Wenn diese Geschwindigkeit vertragen wird, Geschwindigkeit gemäß Tabelle erhöhen.
Bei lebensbedrohlichen Infusionsreaktionen ist die Infusion sofort abzubrechen und Ublituximab (Briumvi®) dauerhaft abzusetzen.
Pharmakokinetik
- Ublituximab (Briumvi®) wird intravenös verabreicht. Eine andere Art der Anwendung ist bislang nicht untersucht.
- Die Pharmakokinetik von Ublituximab lässt sich im Sinne eines Zwei-Kompartiment Modells mit Eliminationskinetik erster Ordnung beschreiben.
- Die mittlere Eliminationshalbwertszeit beträgt etwa 22 Tage.
- Der Metabolismus von Ublituximab wurde nicht direkt untersucht, da Antikörper vorwiegend über den katabolen Stoffwechsel, also den Abbau in Peptide und Aminosäuren ausgeschieden werden.
- Der Übergang von Ublituximab in die Muttermilch wurde bisher nicht untersucht.
Pharmakodynamik
- Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ublituximab wurde in zwei randomisierten, doppelblinden verumkontrollierten Studien (ULTIMATE I und II) mit identischem Design belegt.
- Durch die Bindung von Ublituximab an CD20 kommt es zur Lyse von CD20 exprimierenden B-Zellen, vor allem durch antikörperabhängige, zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC) und zu einem geringeren Maße auch durch komplementabhängige Zytotoxizität (CDC).
- Ublituximab führt bereits ab dem ersten Tag der Behandlung zu einer raschen Depletion von B Zellen. Die mediane Reduktion der B-Zellzahl lag in Studien nach einer Infusion bei 97% CD19-B-Zellen gegenüber dem Ausgangswert.
- Die mediane Zeit bis zur B-Zell Repletion (> LLN (lower limit of normal) oder Ausgangswert) betrug 70 Wochen.
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen
Eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte vor Therapiebeginn sowie vor jeder Infusion das Vorliegen möglicher Kontraindikationen, wie z.B. einer schweren Infektion, ausschließen (obligat). Bei Patienten mit aktiver Infektion sollte die Ublituximab-Gabe verschoben werden, bis die Infektion vollständig kontrolliert ist. Anamnese und Untersuchung sollten detailliert dokumentiert werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Vor Beginn der Therapie müssen Blutbild plus Differenzialblutbild (obligat), Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und Nierenwerte (Kreatinin, Gesamtprotein, Proteinurie, geschätzte Kreatininclearance / GFR) bestimmt werden (fakultativ). Es wird empfohlen einen durchflußzytometrischen Immunstatus mit Quantifizierung von CD19+-B-Zellen sowie CD4+-T-Zellen zu erheben und als Ausgangswert zu dokumentieren (fakultativ). Da die Gabe von Ublituximab die Bestimmung der B-Zellen über das CD20 Molekül beeinträchtigen kann, wird empfohlen B-Zellen im Immunstatus anhand des ko-exprimierten Moleküls CD19 zu quantifizieren. Des Weiteren sollte im Serum Gesamt-IgG (obligat) und -IgM (fakultativ) als Ausgangswert quantifiziert werden, da bei langfristiger i.v. anti-CD20-Therapie die körpereigenen Immunglobuline abfallen können.
- Entzündungs- und Infektionsparameter: Bei allen Patienten sollten eine akute Entzündung (CRP, Urinstatus) sowie chronisch aktive bakterielle und virale Infektionen (HBV, HCV, HIV, VZV, Tbc) ausgeschlossen werden (obligat). In der Hepatitis-B-Diagnostik sollten zumindest Tests auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg) und auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HBc-Ak) durchgeführt werden. Für den HIV-Test ist eine schriftliche Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung mit Infektiologen abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik bzw. vorbeugende begleitende Monotherapie) (obligat).
- Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss eine Schwangerschaft, ggf. mittels Schwangerschaftstest, ausgeschlossen werden (obligat). Ein Schwangerschaftstest empfiehlt sich auch vor jeder weiteren Gabe im Verlauf.
Impfungen
- Vor Behandlungsbeginn sollte der Impfstatus gemäß Empfehlungen der STIKO für Erwachsene und Patienten unter immunsuppressiver Therapie (inklusive Pneumokokken) überprüft werden (obligat).
- Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollten grundsätzlich bei Patienten mit MS vermieden und nur bei strenger Indikationsstellung durchgeführt werden. Alle Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sollten mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung abgeschlossen sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen oder attenuierten Lebendimpfstoffen sind unter laufender Ublituximab-Therapie kontraindiziert und sollten auch nach Absetzen von Ublituximab erst nach vollständiger B-Zell-Repletion erfolgen.
- Bei VZV seronegativen Patienten sollte eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (fakultativ). Bei VZV seropositiven Patienten kann eine Impfung mit Totimpfstoff erfolgen (fakultativ). Gegebenenfalls sollte vorher eine Kostenübernahme durch die Krankenkasse beantragt werden. Die Behandlung mit Ublituximab sollte erst bei ausreichendem anti-VZV-Antikörpertiter begonnen werden (fakultativ).
- Impfungen mit Totimpfstoffen sollten mindestens 2, besser 4 Wochen vor der ersten Gabe abgeschlossen werden.
- Es ist möglich, dass eine Therapie mit Ublituximab die Wirksamkeit zukünftiger Impfungen beeinträchtigt.
- Eine Impfung gegen COVID19 mit verfügbaren aktuellen Impfstoffen ist empfohlen. Ebenso sollte eine jährliche Auffrischung der Grippeimpfung durchgeführt werden, auch wenn derzeit noch keine Daten zur Wirksamkeit oder dem Nebenwirkungsprofil in Bezug auf Ublituximab vorhanden sind. Diese Informationen werden jedoch stets aktualisiert.
Radiologische Diagnostik
Vor Behandlungsbeginn mit Ublituximab muss ein Ausgangs-MRT des Schädels mit Kontrastmittel (obligat) und des Rückenmarks (fakultativ) vorliegen, um Aktivität der Erkrankung und den Ausgangsbefund zu dokumentieren.
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung über die Risiken und Nutzen der Ublituximab-Therapie und eine schriftliche Einwilligungserklärung der Patienten sind vor Therapiebeginn obligat. Über spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Insbesondere sollte auf folgende Aspekte eingegangen werden:
- Die wichtigsten und am häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen sind infusionsbedingte Reaktionen (IRR) im Sinne von Fieber, Schüttelfrost, Kopfschmerz, Tachykardie, Übelkeit, Abdominal-Schmerz, Rachenreizung, Erythem und anaphylaktischer Reaktion. Schwerwiegende IRR traten in der Zulassungsstudie bei 0,4% auf, es wurden keine tödlichen IRR berichtet.
- Unter der Therapie mit Ublituximab besteht ein erhöhtes Risiko für Infektionen. Überwiegend handelt es sich um leichte bis mittelschwere Infektionen (Nasopharyngitis, Bronchitis).
- Es kann unter der Therapie mit Ublituximab zu Laborwertveränderungen kommen. Zu den häufigsten berichteten Veränderungen gehört eine Verminderung der Gesamtimmunglobuline, eine in der Regel vorrübergehende Lymphopenie oder eine ebenfalls in der Regel vorübergehende Neutropenie.
- Frauen im gebärfähigen Alter sollten nach Fachinformation während und bis 4 Monate nach der letzten Gabe von Ublituximab eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Wenn von einer anderen Dauertherapie auf Ublituximab umgestellt wird, sollten die Nebenwirkungen der Vortherapie abgeklungen sein.
Behandlungsnaive Patienten
Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Interferon-beta oder Glatirameracetat
Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Blutbild (z.B. Lymphopenie, Leukopenie, Anämie) und/oder auf die Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus und in der Regel kein Sicherheitsabstand nötig.
Vorbehandlung mit Dimethylfumarat/Diroximelfumarat
Ein genereller Sicherheitsabstand ist nicht notwendig, jedoch sollte eine weitgehende (Lymphocyten empirisch meist um die 800/µl) Normalisierung des Differenzialblutbilds nach letzter Gabe abgewartet werden. Eventuelle weitere Effekte auf das Blutbild (z.B. Zytopenie) sowie auf die Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein.
Vorbehandlung mit Teriflunomid
Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit ist ein Auswaschen des Teriflunomid vor Umstellung notwendig (obligat), und es sollte nach der Auswaschprozedur dokumentiert sein, dass Teriflunomid im Blut nicht mehr nachweisbar ist (obligat). Eventuelle Effekte des Teriflunomids auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) und / oder die Leberwerte sollten abgeklungen sein. Daraus ergibt sich ein Sicherheitsabstand von etwa vier Wochen.
Vorbehandlung mit Fingolimod, Ozanimod, Siponimod oder Ponesimod
Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren muss ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Daher ist zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differentialblutbild durchzuführen (obligat). Eventuelle weitere Effekte auf das Blutbild sowie auf andere Laborveränderungen oder die Vitalwerte sollten abgeklungen sein.
Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es zu einer Krankheitsreaktivierung mit in Einzelfällen beschriebenen fulminant verlaufenden Schüben (auch als Rebound bezeichnet) kommen kann. In der Regel tritt die Krankheitsreaktivierung zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu fulminanten Schüben zu neigen. Aus unserer Erfahrung würden wir die hochaktive Anschlußtherapie mit Ublituximab deshalb bevorzugt 4-6 Wochen nach Beendigung der Fingolimod Therapie empfehlen, und eine leichtgradige Lymphopenie 1. Grades zum Infusionszeitpunkt akzeptieren.
Vorbehandlung mit Natalizumab oder Natalizumab-Biosimilar
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von sechs bis acht Wochen einzuhalten. Eventuelle Effekte auf das Immunsystem (z.B. Lymphozytose, Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Bei allen Patienten muss eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) soweit möglich ausgeschlossen werden (MRT im Abstand von weniger als 3 Monaten vor Therapiebeginn inklusive hoch-sensitiver FLAIR-Sequenz, bevorzugt durch MS erfahrenen Neuro-Radiologen befundet). Eine Liquoruntersuchung einschließlich JCV-PCR ist hilfreich und wird von den Autoren bei eigenen Patienten umgesetzt. Insbesondere bei Patienten mit positivem JCV-Antikörperstatus > 0.9 im Stratify Index und einer Therapiedauer > 24 Monaten ist eine erhöhte Vigilanz erforderlich.
Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Weitere Untersuchungen inkl. einer Metaanalyse haben gezeigt, dass bei einigen Betroffenen die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor (= Rebound-Phänomen). Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits 10-12 Wochen (RESTORE Studie, Neurology 2014) nach letzter Infusion bis hin zu 6 Monaten danach auftreten.
Vorbehandlung mit Mitoxantron, Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Eventuelle Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) bzw. auf die Leberfunktion sollten abgeklungen sein. Im Falle der Vorbehandlung mit Mitoxantron sollte eine Echokardiographie durchgeführt werden (sofern die letzte Untersuchung drei Monate oder länger zurückliegt), bevor die Therapie mit Ublituximab begonnen wird. Unter der Therapie mit Ublituximab sollte die klinische Aufmerksamkeit für die mögliche späte Manifestation einer akuten myeloischen Leukämie speziell nach Mitoxantron aufrecht erhalten werden und die Laborkontrollen auch in dieser Hinsicht durchgesehen werden (Differenzialblutbild) (obligat).
Vorbehandlung mit Cladribin
Es wird empfohlen, nach dem letzten Behandlungszyklus einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.
Vorbehandlung mit Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab
Es wird empfohlen, nach der letzten Infusion von Ocrelizumab/Rituximab einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten, bei Ofatumumab reicht angesichts der monatlichen subkutanen Gabe ein Abstand von einem Monat bis zum Beginn von Ublituximab. Die Sicherheitsabstände können gegebenenfalls verkürzt werden, wenn durch Lymphozytentypisierung zirkulierende B-Zellen nachgewiesen werden und eine beginnende B-Zell-Repopulation angezeigt wird. Bei Umstellung von einer anderen B Zell-depletierenden Therapie kann auf die initiale „loading“ Dosis verzichtet, also direkt auf 450 mg umgestellt werden.
Eine unter der Norm liegende B-Zell-Zahl kann streng genommen nur dann als Zeichen der Repopulation interpretiert werden, wenn die B-Zellen nach der Infusion komplett depletiert, also nicht nachweisbar waren.
Vorbehandlung mit Alemtuzumab
Es wird empfohlen, nach der letzten Infusion einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis zwölf Monaten einzuhalten. Eventuelle Effekte, z.B. auf das Immunsystem (Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Vor Beginn der Behandlung wird empfohlen, einen kompletten Immunstatus einschließlich Lymphozytentypisierung zu erheben (fakultativ). Während der Behandlung mit Ublituximab muss das nach der letzten Alemtuzumab-Infusion vorgeschriebene klinische und Labormonitoring mindestens 4 Jahre fortgeführt werden (obligat).
Vorbehandlung mit Studienmedikamenten
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand einzuhalten, der mindestens fünf Plasmahalbwertszeiten des Studienmedikaments entspricht bzw. bis pharmakodynamische Effekte des Studienmedikaments abgeklungen sind. Dies sollte anhand objektiver, für das Studienmedikament bekannter Maße dokumentiert werden, z.B. Zytopenie, Leberwerterhöhungen, einschlägige Vitalparameter (obligat).
Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie
Klinisch-neurologische Kontrolle
Nach dem ersten Behandlungsmonat und dann vierteljährlich müssen klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen mit mindestens einmal jährlicher EDSS-Erhebung durchgeführt werden (obligat).
Labor-Basisprogramm
Ein Blutbild und Differenzialblutbild sollten vor Therapie und in dreimonatlichen Intervallen bestimmt werden (obligat). Ein Immunstatus mit Quantifizierung absoluter CD19+-B-Zell-Zahlen sollte vor Therapie sowie 12 Wochen nach Erstgabe und dann jährlich erfolgen (fakultativ). Die Quantifizierung von B-Zellen sollte über den Marker CD19 erfolgen, da die Therapie die Quantifizierung über den Marker CD20 beeinträchtigen kann. Immunglobuline im Serum sollten vor Therapie und unter Therapie alle 6 Monate quantifiziert werden: IgG (obligat), IgM (fakultativ). Immunglobuline im Serum sollten auch nach Absetzen von Ublituximab, zumindest bis zur Normalisierung des Differentialblutbildes (obligat) sowie absoluter CD19+-B-Zell-Zahlen (fakultativ), alle 6 Monate quantifiziert werden.
Radiologische Kontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differentialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich eine MRT des Schädels gemäß publizierter Standards durchgeführt werden (fakultativ). Abhängig vom klinischen Verlauf kann eine MRT des Rückenmarks sinnvoll sein. Auf die Kontrastmittelgabe kann verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und die Verlaufs-MRT standardisiert zum Ausgangs-MRT durchgeführt wurde, um die Vergleichbarkeit vor allem bezüglich der T2-Läsionslast zu gewährleisten.
Während der Therapie
Schübe, die unter Ublituximab auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden.
Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubs mittels Plasmapherese (PE) oder Immunadsorption (IA). Eine beschleunigte Elimination von Ublituximab infolge der PE / IA ist denkbar, daher sollte die PE / IA falls möglich vor der Ublituxumab-Infusion erfolgen. Ggf. kann es sinnvoll sein, die nächste geplante Gabe von Ublituximab nach PE / IA zeitlich vorzuziehen.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
- Ublituximab sollte während der Schwangerschaft grundsätzlich nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung hinzuweisen (obligat). Nach Absetzen von Ublituximab sollte nach aktueller Fachinformation mindestens noch weitere 4 Monate nach der Infusion verhütet werden. Änderungen dieser Verfahrensweise können im Einzelfall abhängig von der individuellen Nutzen-Risiko-Abwägung in Rücksprache mit spezialisierten MS-Zentren vorgenommen werden, siehe auch unter Spezialsituationen. Bei Behandlung / Exposition während einer Schwangerschaft, sollte ein regelmäßiges Monitoring von Mutter und Fetus erfolgen. In diesem Fall wird die Bestimmung der B-Zellen aus dem Nabelschnurblut beim Neugeborenen empfohlen und es sollte eine Rücksprache mit den Kinderärzten hinsichtlich geplanter Impfungen erfolgen.
- In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde eine Reproduktionstoxizität beobachtet. In tierexperimentellen Studien kam es bei der Behandlung von Cynomolgus-Affen mit der 26-fachen der empfohlenen Dosis zum Tod der Muttertiere durch Thromben und Gefäßnekrosen und Verlust der Föten. Bei Neugeborenen, deren Muttertiere im zweiten oder dritten Trimenon der Trächtigkeit behandelt wurden, kam es bei zweien zu Ublituximab bedingten externen viszeralen und skelettbezogenen Anomalien. Histopathologische Untersuchungen ergaben eine minimale bis moderate Degeneration/Nekrose des Gehirns. Eine Beeinträchtigung des plazentaren Nährstoffaustausches aufgrund von Ublituximab wird vermutet.
- Daten zur Auswirkung auf die männliche und weibliche Fertilität liegen nicht vor. Die präklinischen Daten zur allgemeinen Toxizität an Cynomolgus-Affen lassen keine besonderen Gefahren für die Reproduktionsorgane erkennen.
- Es ist bislang nicht untersucht, ob Ublituximab in die Muttermilch übergeht. Es ist bekannt, dass IgG in den ersten Tagen nach Geburt vermehrt in die Muttermilch übergeht, wobei die Konzentration im Verlauf auf niedrige Werte sinkt. Ein Risiko für den gestillten Säugling kann daher in dieser Zeit nicht ausgeschlossen werden, bis entsprechende pharmakologische Untersuchungen der Muttermilch vorliegen. Danach kann Ublituximab während der Stillzeit angewendet werden, sofern klinisch erforderlich.
Impfungen
Studien zu Impfungen unter B-Zell-depletierenden Therapien wie Ocrelizumab zeigen, dass der Impferfolg unter bestehender B-Zell-Depletion vermindert sein kann. Insofern sollten alle von der STIKO für Patienten im Erwachsenenalter und unter Immunsuppression empfohlenen Impfungen 2 – 4 Wochen vor Therapiebeginn mit Ublituximab aufgefrischt, bzw. abgeschlossen werden (obligat). Gegebenenfalls ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen. Die Anwendung von Lebendimpfstoffen und attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ublituximab kontraindiziert (obligat) und sollte auch nach Absetzen von Ublituximab nur nach strenger Indikationsstellung und erst nach vollständiger B Zell-Repletion erfolgen.
Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufiges Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen. Gegebenenfalls sollte die Kostenübernahme durch die Krankenkasse beantragt werden.
Zum aktuellen Zeitpunkt kann aufgrund der noch neuen Zulassung von Ublituximab noch keine Empfehlung für den Zeitpunkt einer Corona Schutzimpfung gemacht werden, da entsprechende Daten fehlen. In Anlehnung an den vergleichbaren Wirkstoff Ocrelizumab, kann eine Impfung mit einem mRNA oder vektorbasierten Impfstoff zwei bis 4 Wochen vor der Erst-Gabe und vier bis sechs Monate nach der letzten Gabe in Betracht gezogen werden. Auch hier sollte wieder ein Abstand von 2-4 Wochen zwischen Impfung und der nächsten Gabe von Ublituximab eingehalten werden.
Infektionen inklusive PML
Bei akuten Infektionen unter Ublituximab sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten. Eine Verlängerung des Therapieintervalls bzw. Verschiebung der nächsten Ublituximab-Infusion kann sinnvoll sein und sollte erwogen werden. Bei Auftreten chronischer Infektionen wie HIV oder Hepatitis B/C sollte Ublituximab abgesetzt werden (Laborkontrollen in diesen Fällen obligat).
Es sind vereinzelt carry-over PML-Fälle (nach Umstellung von Natalizumab oder Fingolimod) unter der folgenden Monotherapie mit anderen anti-CD20 monoklonalen Antikörpern aufgetreten, bei Ocrelizumab sind insgesamt 3 PML Fälle sicher unter Monotherapie aufgetreten. Bei Verdacht auf eine PML muss die Behandlung mit Ublituximab ausgesetzt werden, und eine Abklärung mittels MRT und Liquor Untersuchung (s. oben) erfolgen.
Krebsvorsorgeuntersuchungen
Da in klinischen Studien unter anderen B-Zell-depletierenden Therapien einzelne maligne Erkrankungen beobachtet wurden, sollten die Patienten angewiesen werden, die Standardleitlinien für Krebsvorsorgeuntersuchungen zu beachten (obligat).
Dauer der Therapie
Die maximale Therapiedauer mit Ublituximab ist momentan nicht bekannt. Jedoch scheint es aus immunologischer Sicht möglich, dass das Auftreten infektiologischer und / oder neoplastischer Nebenwirkungen mit der Therapiedauer steigt, insbesondere da es über die Zeit zu einem Abfall der Antikörperproduktion kommen kann. Die Indikation der Therapiefortführung sollte zunächst nach einem Jahr im Rahmen von regelmäßigen klinischen und paraklinischen Untersuchungen, inklusive des Ausschlusses einer Hypogammaglobulinämie sorgfältig überprüft werden. Dabei ist selbstverständlich die Verträglichkeit zu berücksichtigen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung vorzunehmen.
Zum jetzigen Zeitpunkt ist nicht geklärt, ob B-Zell depletierende Therapien kontinuierlich verabreicht werden müssen, um die maximale klinische Wirksamkeit zu entfalten. Es ist möglich, wenn auch momentan noch nicht hinreichend untersucht, dass die Wirkung von Ublituximab über die eigentliche Depletionsphase hinaus anhält und B-Zellen nach Ublituximab-vermittelter Depletion in weniger pathogener Form zurückkehren. Auch eine sogenannte Deeskalation auf mittelaktive MS Therapeutika nach mehrjähriger B-Zell depletierender Therapie ist bisher nicht untersucht.
Autoren
- Dr. Caroline Eilers-Petri
Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg
- Prof. Dr. Mathias Mäurer
Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg
- Prof. Dr. Ralf Gold
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ublituximab für Sie bereit.
Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ublituximab (PDF)
Autoren
Dr. Caroline Eilers-Petri
Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg
Prof. Dr. Mathias Mäurer
Klinik für Neurologie und Neurologische Frührehabilitation, Klinikum Würzburg Mitte, Standort Juliusspital, Würzburg
Prof. Dr. Ralf Gold
Neurologische Klinik der Ruhr-Universität Bochum
Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ublituximab wurden in zwei doppelblinden, randomisierten verumkontrollierten Phase-3-Studien (ULTIMATE I und II) untersucht und bestätigt. Eingeschlossen wurden 1089 Patienten mit schubförmig-remittierender und aktiver sekundär-progredienter MS im Alter von 18 bis 55 Jahren, Erkrankungsbeginn im Durchschnitt vor 7 Jahren, einem Behinderungsgrad gemäß EDSS zwischen 0 und 5,5 und mit mindestens einem dokumentierten Schub im vorangegangenen Jahr, zwei Schüben in den vorangegangenen zwei Jahren oder Gd-aufnehmenden Läsionen in der MRT-Bildgebung im vorangegangenen Jahr. Patienten erhielten entweder Ublituximab oder Teriflunomid, und jeweils eine Placebo-Infusion oder Placebo-Tablette zur doppelten Verblindung. Die jährliche Schubrate lag in den jeweiligen Studien unter Ublituximab bei 0,08 bzw. 0,09 im Vergleich zu 0,19 bzw. 0,18 bei Teriflunomid. Dies entspricht einer relativen Schubraten Reduktion von 59 % bzw. 49 %. Die durchschnittliche Anzahl an Kontrastmittel aufnehmenden T1-Läsionen nach 96 Wochen lag in der Ublituximab Gruppe bei 0,02 bzw. 0,01 und bei 0,49 bzw. 0,25 in der Teriflunomid Gruppe, was einer relativen Reduktion um 97 % entspricht.