Indikation
Ponesimod (Ponvory®) ist bei Erwachsenen zur Therapie der schubförmigen MS (RMS) mit aktiver Erkrankung, definiert durch klinische oder bildgebende Befunde, zugelassen.
Kontraindikationen
Ponesimod ist kontraindiziert bei…
- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.
- immundefizienten Patienten.
- Patienten, die in den letzten 6 Monaten einen Myokardinfarkt, eine instabile Angina pectoris, einen Apoplex, eine transitorische ischämische Attacke, eine dekompensierte Herzinsuffizienz (stationäre Behandlung erforderlich) hatten oder eine New York Heart Association (NYHA) Klasse III- / IV-Herzinsuffizienz haben.
- Sick-Sinus-Syndrom, bei sinuatrialem Block, bei AV-Block II° (Typ Mobitz 2) und bei AV-Block III° (außer der Patient hat einen Herzschrittmacher).
- Patienten mit schweren aktiven Infektionen und bei Patienten mit chronischen Infektionen (insbesondere Hepatitis B und C und Tuberkulose).
- mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B bzw. C).
- Patienten mit aktiven malignen Erkrankungen.
- Patienten mit einem erhöhten Risiko für opportunistische Infektionen.
- Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die keine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden, und während der Stillzeit.
Eine relative Kontraindikation für Ponesimod besteht bei…
- Patienten mit Makulaödem in der Vorgeschichte. Wegen der erhöhten Inzidenz eines Makulaödems ist in diesem Zusammenhang bei Diabetikern und Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese besondere Vorsicht geboten.
- Patienten mit schwerer Atemwegserkrankung, Lungenfibrose oder chronisch-obstruktiver Lungenerkrankung. Bei ihnen sollte Ponesimod nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.
Dosierung
Ponesimod ist in 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg, 10 mg und 20 mg Filmtabletten erhältlich. Die Behandlung muss mit der 14-Tage-Packung zur Einleitung der Behandlung begonnen werden. Die Behandlung startet an Tag 1 mit der Einnahme einer 2 mg Tablette. Das Eindosierungsschema kann der unten aufgeführten Tabelle entnommen werden.
Nach Abschluss der Dosistitration ist die empfohlene Erhaltungsdosis für Ponesimod die Einnahme einer 20 mg Tablette einmal täglich.
Dosisanpassungen nach Gewicht, Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit werden bei Erwachsenen nicht vorgenommen. Bei leichter Leberfunktionsstörung (Child-Pugh A) sind keine Anpassungen der Dosis notwendig. Bei mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh-Klassen B bzw. C) ist Ponesimod kontraindiziert. Eine leichte bis schwere Nierenfunktionsstörung erfordert keine Anpassung der Dosis.
Für Kinder und Jugendliche vor dem 18. Lebensjahr und für Patienten über 65 Jahre liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.
| Tag 1 + 2 | Tag 3 + 4 | Tag 5 + 6 | Tag 7 | Tag 8 | Tag 9 | Tag 10 | Tag 11 | Tag 12 – 14 | ab Tag 15 |
| 2 mg | 3 mg | 4 mg | 5 mg | 6 mg | 7 mg | 8 mg | 9 mg | 10 mg | 20 mg |
Pharmakokinetik
Der maximale Plasmaspiegel nach Einnahme von Ponesimod wird nach ungefähr zwei bis vier Stunden erreicht.
Die Steady-State-Spiegel sind etwa 2,0-fach bis 2,6-fach höher als bei einer Einzeldosis und werden bei Anwendung der Erhaltungsdosis von Ponesimod nach vier Tagen erreicht.
Ponesimod wird beim Menschen vor der Ausscheidung weitestgehend metabolisiert, wobei unverändertes Ponesimod der wichtigste zirkulierende Bestandteil im Plasma ist. In vitro Untersuchungen weisen darauf hin, dass Ponesimod und sein Metabolit M13 bei der therapeutischen Dosis von 20 mg einmal täglich kein klinisch relevantes Arzneimittelwechselwirkungspotenzial für CYP- oder UGT-Enzyme oder Transporter aufweisen.
Die Eliminationshalbwertszeit nach oraler Anwendung beträgt etwa 33 Stunden.
Aufgrund der hohen Plasmaproteinbindung (mehr als 99 %) ist kein Einfluss von Dialyse oder Plasma-Austausch auf Ponesimod zu erwarten.
Pharmakodynamik
Ponesimod ist ein Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-Modulator mit einer hohen Affinität an den S1P-Rezeptor 1, der sich auf Lymphozyten befindet.
Ponesimod blockiert den Austritt der Lymphozyten aus den Lymphknoten und reduziert die Anzahl der Lymphozyten im peripheren Blut.
Nach sieben Tagesdosen mit 20 mg Ponesimod betrug die größte Abnahme der absoluten mittleren Lymphozytenzahl 650 Zellen/μL (26 % des Ausgangswertes) sechs Stunden nach Einnahme.
Im peripheren Blut sind B-Zellen (CD19+) und T-Zellen (CD3+), T-Helferzellen (CD3+CD4+) und zytotoxische T-Zellen (CD3+CD8+) betroffen, nicht jedoch NK-Zellen. T-Helferzellen sind gegenüber der Wirkung von Ponesimod empfindlicher als zytotoxische T-Zellen.
Die peripheren Lymphozytenzahlen kehren innerhalb einer Woche nach Absetzen von Ponesimod wieder in den Normbereich zurück.
Diagnostik || vor Therapiebeginn
Anamnese und klinische Untersuchung
Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).
Labor
- Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild mit Differenzialblutbild und Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) ist obligat.
Ein zellulärer Immunstatus (Lymphozytentypisierung: CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen) und humoraler Immunstatus (IgG- / IgM-Level) kann fakultativ erhoben werden. - Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie sollten akute Entzündungen (CRP, BSG, Urinstatus) (obligat) und chronisch aktive bakterielle und virale Infektionen ausgeschlossen werden: Eine VZV-Serologie ist obligat, die Durchführung einer Hepatitis-B- und -C- sowie HIV-Serologie ist empfehlenswert (fakultativ). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T-Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr einer Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
- Impfstatus: Bei den Patienten sollen die jeweils gültigen Impfempfehlungen der STIKO für Patienten unter immunsuppressiver Therapie vor Therapiebeginn durchgeführt bzw. aufgefrischt werden. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ).
Bei VZV-seronegativen Patienten muss eine Impfung gegen VZV durchgeführt werden (Lebendimpfstoff) (obligat). Die Behandlung mit Ponesimod kann frühestens vier Wochen nach Durchführung der Impfung begonnen werden. - Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat). Frauen im gebärfähigen Alter müssen über die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode während der Behandlung und darüber hinaus mindestens 10 Tage nach Beendigung der Behandlung aufgeklärt werden (obligat).
Neben einem Lebendimpfstoff ist seit 12/2018 zusätzlich ein Herpes-Zoster Totimpfstoff (Shingrix) zugelassen. Die Zulassung besteht zur Vorbeugung von Herpes Zoster (HZ) und Post-Zoster-Neuralgie bei Erwachsenen älter als 50 Jahre. Laut Fachinformation ist Shingrix nicht indiziert zur Vorbeugung einer primären Varizelleninfektion. Aktuell liegen hierzu nur unzureichende Erfahrungen vor, sodass weiterhin eine Lebendimpfung für MS-Patienten vor der Behandlung mit S1P-Rezeptor-Modulatoren empfohlen wird.
Radiologische Diagnostik
Eine MRT des Schädels (ggf.) mit Kontrastmittel muss vor Behandlungsbeginn für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als drei Monate) (obligat).
Unter Therapie mit dem S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod wurden einzelne Fälle atypischer ZNS-Läsionen und Fälle mit opportunistischen viralen und mykotischen ZNS-Infektionen (unter anderem Kryptokokken) beschrieben. In der EU betrifft dies typischerweise ältere Patienten über 60 Jahre, kann aber auch in jüngerem Lebensalter auftreten.
Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das KKNMS empfiehlt, bei der Diagnosestellung einer MS weiterhin gadoliniumhaltige Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und ein aussagekräftiges, standardisiertes Ausgangs-MRT zu erzielen. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt und wenn leitliniengerechte MRT-Kontrollen unter Therapie routinemäßig durchgeführt werden.
Kardiologische Diagnostik
- Ein aktuelles 12-Kanal-EKG (idealerweise unmittelbar vor der Erstgabe, jedoch nicht älter als eine Woche) muss bei Behandlungsbeginn zum Ausschluss höhergradiger AV-Blockierungen oder weiterer kardialer Kontraindikationen (s. o.) vorliegen (obligat).
- Bei unauffälligem EKG und unauffälliger Anamnese bezüglich kardiologischer Ereignisse ist ein Therapiestart gemäß dem Tritationsschema ohne weitere Überwachung möglich.
- Generell sei auf die kardial bedingten Kontraindikationen verwiesen (durch Medikamente oder Herzrhythmusstörungen).
- Nach Einnahme der ersten Ponesimod Tablette sollten Patienten mit folgenden Merkmalen für den Zeitraum von vier Stunden nach Ersteinnahme mittels kontinuierlicher EKG-Ableitung auf Symptome einer Bradykardie überwacht werden (fakultativ), sowie eine stündliche Blutdruck- und Herzfrequenzkontrolle erhalten (obligat):
- Sinusbradykardie (Herzfrequenz < 55 / min)
- anamnestisch bekannter AV-Block I° oder II° (Typ Mobitz 1)
- anamnestisch bekannter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris
- anamnestisch bekannte Herzinsuffizienz (NYHA Klasse I – II)
- Falls nach der vierstündigen Monitoringphase eine der folgenden Auffälligkeiten vorliegt, verlängert sich der Überwachungszeitraum bis zur Rückbildung der Auffälligkeiten:
- Herzfrequenz < 45/min
- Herzfrequenz auf dem bisher niedrigsten gemessenen Wert nach Gabe der Dosis, was darauf hindeutet, dass die maximale Herzfrequenzabnahme möglicherweise noch nicht eingetreten ist
- neu aufgetretener AV-Block II° / III°
- QTc-Intervall ≥ 500 ms
- Sollte der Patient eine ärztliche Behandlung während der Überwachungsphase der Erstgabe benötigen (Atropin, Orciprenalin), dann muss die Überwachung über Nacht fortgesetzt werden und die vierstündige Überwachung auch nach der zweiten Dosis wiederholt werden (obligat).
- Bei Unterbrechung der Therapie: Es wird die gleiche Überwachung der Erstdosis wie zu Behandlungsbeginn empfohlen, wenn vier oder mehr aufeinanderfolgende Dosen von Ponesimod während der Titrations- oder Erhaltungsphase versäumt wurden. Denn in diesen Fällen können die Erstdosierungseffekte auf die Herzfrequenz erneut auftreten. Falls die Unterbrechung der Behandlung kürzer ist als oben dargestellt, muss die Behandlung mit der ersten versäumten Dosis wieder aufgenommen werden.
- Auswirkungen auf den Blutdruck: Der Blutdruck sollte während der Ponesimod-Therapie regelmäßig kontrolliert werden (fakultativ).
- Bei Patienten mit mindestens einem der folgenden Merkmale sollte vor Beginn der Behandlung kardiologischer Rat eingeholt werden, um zu entscheiden, ob Ponesimod sicher eingeleitet werden kann, und um die optimale Überwachungsstrategie festzulegen:
- Vorgeschichte mit instabiler ischämischer Herzerkrankung, dekompensierter Herzinsuffizienz, Herzstillstand, zerebrovaskulärer Erkrankung, nicht eingestellter Hypertonie
- AV-Block II° / III°, Sick-Sinus-Syndrom oder sino-atrialem Herzblock in der Anamnese
- schwere unbehandelte Schlafapnoe, Vorgeschichte mit rezidivierender Synkope
- symptomatischer Bradykardie
- vorbestehende signifikante Verlängerung des QT-Intervalls (QTc größer als 500 ms)
- andere Risiken für eine QT-Verlängerung und Behandlung mit anderen Arzneimitteln außer Betablockern und Calciumkanalblockern, die zu einer Verstärkung der Bradykardie beitragen könnten
- Behandlung mit Antiarrhythmika der Klasse Ia (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol)
Zu Behandlungsbeginn mit Ponesimod kann es zu einer vorübergehenden Abnahme der Herzfrequenz und zu einer Verzögerung der atrioventrikulären Überleitung kommen. Daher muss ein Titrationsschema angewendet werden, um die Erhaltungsdosis von Ponesimod (20 mg) zu erreichen.
Nach Einnahme der Erstdosis von Ponesimod tritt die Abnahme der Herzfrequenz typischerweise innerhalb einer Stunde ein und erreicht ihren niedrigsten Wert innerhalb von 2‑4 Stunden. Die Herzfrequenz kehrt in der Regel 4‑5 Stunden nach der Einnahme auf den Ausgangswert zurück. Die mittlere Abnahme der Herzfrequenz an Tag 1 der Einnahme (2 mg) betrug 6 Schläge pro Minute. Bei der Auftitrierung nach Tag 1 ist die Abnahme der Herzfrequenz weniger deutlich ausgeprägt, wobei nach Tag 3 keine weitere Abnahme der Herzfrequenz nach der Einnahme beobachtet wurde.
Bei Patienten, die gleichzeitig Betablocker erhalten, ist bei Therapiebeginn mit Ponesimod aufgrund der additiven Wirkung auf die Abnahme der Herzfrequenz Vorsicht geboten; vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod ist möglicherweise eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung mit dem Betablocker erforderlich.
Bei Patienten, die einen Betablocker in gleichbleibender Dosis erhalten, sollte die Herzfrequenz in Ruhe vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod untersucht werden. Wenn die Herzfrequenz in Ruhe unter Dauerbehandlung mit einem Betablocker > 55 Schläge pro Minute ist, kann mit Ponesimod begonnen werden. Liegt die Herzfrequenz in der Ruhephase ≤ 55 Schlägen pro Minute, sollte die Betablocker‑Behandlung unterbrochen werden, bis die Ruhefrequenz > 55 Schläge pro Minute beträgt. Dann kann die Behandlung mit Ponesimod initiiert werden. Die Behandlung mit einem Betablocker kann wieder aufgenommen werden, nachdem Ponesimod auf die angestrebte Erhaltungsdosis hochtitriert wurde. Die Behandlung mit einem Betablocker kann bei Patienten begonnen werden, die Ponesimod in stabiler Dosis erhalten.
Ophthalmologische Diagnostik
Ponesimod erhöht das Risiko für ein Makulaödem. Bei allen Patienten muss bereits vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds, einschließlich der Makula, (als alternative ergänzende Untersuchung ein OCT) durchgeführt werden (obligat). Eine Therapie mit Ponesimod darf bei Patienten mit Makulaödem erst nach dessen Abklingen begonnen werden. Bei einer Veränderung des Sehvermögens unter Ponesimod-Therapie muss eine erneute Untersuchung erfolgen.
Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für ein Makulaödem (d. h. bei Diabetikern, Patienten mit einer Uveitis in der Anamnese oder einer zugrundeliegenden / gleichzeitig bestehenden Retinaerkrankung) müssen vor Behandlungsbeginn mit Ponesimod eine ophthalmologische Untersuchung und während der Behandlung ophthalmologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat).
In der klinischen Studie, in der Patienten mit allen Dosierungen von Ponesimod behandelt wurden, lag die Rate für ein Makulaödem bei 0,7%; die Mehrheit der Patienten wies vorbestehende Risikofaktoren oder Begleiterkrankungen auf. Die meisten Fälle traten innerhalb der ersten 6 Therapiemonate auf.
Dermatologische Diagnostik
Vor Therapiebeginn sollten Präkanzerosen der Haut im Rahmen einer dermatologischen Untersuchung ausgeschlossen werden (fakultativ). Ein Jahr nach Beginn der Therapie und danach jährlich sollten dermatologische Untersuchungen wiederholt werden (fakultativ). Patienten sollten vor ungeschützter Sonnenexposition gewarnt werden, da ein potenzielles Risiko für bösartige Hautwucherungen besteht, und keine gleichzeitige Phototherapie mit UV-B-Strahlung oder PUVA-Photochemotherapie erhalten (fakultativ).
Unter der Therapie mit Ponesimod wurden Hauttumore beschrieben. In der zulassungsrelevanten OPTIMUM-Studie stellte das Basalzellkarzinom die häufigste Hautneoplasie dar und trat bei 2 Patienten (0.4%) auf.
Pulmologische Untersuchungen
Bei Auftreten von Symptomen, die auf eine pulmologische Störung hinweisen, muss eine fachärztliche Untersuchung, inklusive Spirometrie und Bestimmung der Diffusions-Lungenkapazität für Kohlenmonoxid (DLCO), erfolgen (obligat).
Bei mit Ponesimod behandelten Patienten wurden dosisabhängige Verminderungen des FEV1 (forcierten exspiratorischen Volumens über eine Sekunde) und der DLCO beobachtet, die meist im ersten Monat nach Behandlungsbeginn auftraten.
Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken
Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:
- Sinusbradykardie und AV-Block I° oder II° (Typ Mobitz 1)
- Herzrhythmusstörungen
- Hypertonie
- Makulaödem
- Störung der Lungenfunktion
- Potentiell erhöhtes Infektionsrisiko
- Epileptische Anfälle
- Maligne Vorerkrankungen, insbesondere der Haut
- Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütungsmethode vor Therapiebeginn (negativer Schwangerschaftstest!) und das schwerwiegende Risiko für das ungeborene Kind
Für Ponesimod selbst liegen noch keine ausreichenden Erfahrungen vor, allerdings sollte auf die vorliegenden Daten für den S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod hingewiesen werden:
Unter Fingolimod wurden sehr selten sogenannte opportunistische Infektionen des Gehirns beobachtet. Hierzu zählen Pilzinfektionen (z.B. mit Kryptokokken) und Virusinfektionen (z.B. mit dem eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) verursachenden JC-Virus). Daher sollten Symptome, die auf eine Infektion des Gehirns deuten (z.B. Verwirrtheit, Gedächtnisstörungen, Orientierungsstörungen, Bewusstseinstrübung, epileptische Anfälle und evtl. Fieber und Kopfschmerzen), sofort dem behandelnden Arzt mitgeteilt werden.
In den Zulassungsstudien traten unter der höheren getesteten Fingolimod-Dosierung (bei über 2.500 behandelten Patienten) zwei Fälle schwerer und letztlich tödlich verlaufender Infektionen mit Herpesviren auf. Zum einen handelte es sich um eine Erstinfektion mit dem Varizella-Zoster Virus, zum anderen um eine Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) unter Therapie mit Fingolimod.
In den Zulassungsstudien zu Fingolimod wurden vereinzelt Fälle von Netzhautschwellungen im Augenhintergrund mit möglichem Verlust des Sehvermögens infolge eines sogenannten Makulaödems beobachtet. In den meisten Fällen traten diese Probleme etwa drei Monate nach Beginn der Therapie auf. Gefährdet sind insbesondere Patienten, die zusätzlich an Diabetes mellitus leiden oder eine Uveitis in der Vorgeschichte hatten.
Unter Behandlung mit Fingolimod können Hauttumoren auftreten. Das Auftreten von Basaliomen (Basalzellkarzinomen), die in der Regel keine Absiedlungen bilden, unter der Therapie mit Fingolimod wird als häufige Nebenwirkung (zwischen 1 % und 10 % der behandelten Patienten) angesehen. Melanome sind eine gelegentliche Nebenwirkung (zwischen 0,1 % und 1 % der behandelten Patienten).
Unter der Therapie mit Fingolimod traten zwei tödlich verlaufende Fälle einer sehr seltenen Bluterkrankung, dem hämophagozytischen Syndrom, auf.
Vortherapien || Abstand und Maßnahmen
Behandlungsnaive Patienten
Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta
Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen. Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) oder auf die Leberfunktion sollten abgeklungen sein. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o. g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Dimethylfumarat/Diroximelfumarat
Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, die Behandlung kann direkt erfolgen. Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o. g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Teriflunomid
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen einzuhalten. Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit ist ein Auswaschen der Substanz vor Umstellung notwendig. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o. g. Maßnahmen hinaus nötig.
Vorbehandlung mit Fingolimod, Ozanimod oder Siponimod
Die Umstellung von einem S1P-Rezeptor-Modulator auf einen anderen ist nicht ausreichend getestet worden. Bei mangelnder Wirksamkeit ist eine Umstellung auf ein Medikament der gleichen Substanzklasse nicht zu empfehlen. Bei einer Umstellung wegen mangelnder Verträglichkeit, sollte ein Sicherheitsabstand von vier bis sechs Wochen eingehalten werden, um Kumulationseffekte zu vermeiden. Der neue S1P-Rezeptor-Modulator ist dann nach den Vorgaben der Fachinformation einzudosieren.
Aufgrund der ähnlichen Pharmakodynamik durch Besetzung von S1P-Rezeptoren erscheint eine direkte Umstellung von einem S1P-Rezeptor-Modulatoren auf einen anderen möglich – klinisch relevante additive Immuneffekte werden nicht erwartet.
Die Umstellung von Fingolimod auf Mayzent ist in der EXCHANGE Studie getestet worden. Basierend auf diesen Daten ist eine direkte Umstellung mit Titration möglich.
Beim Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators Fingolimod kam es bei ca. 10 % der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einer Rückkehr von Krankheitsaktivität die teils über Baseline hinaus geht (sog. Rebound-Effekt), mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben. In der Regel tritt dies zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu einem Rebound zu neigen. Informationen zu den anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren fehlen, jedoch ist mit ähnlichen Phänomenen zu rechnen. Es ist aktuell nicht bekannt, ob eine direkte Umstellung von z.B. Fingolimod auf einen anderen S1P-Rezeptor-Modulator dieses Phänomen verhindern kann, bzw. wie häufig es auftritt.
Vorbehandlung mit Natalizumab oder Natalizumab-Biosimilar
Unter Berücksichtigung der Eliminationshalbwertszeiten von Natalizumab einerseits und des nach Absetzen von Natalizumab zu beobachtenden Wiedereinsetzens der prätherapeutischen Krankheitsaktivität andererseits sollte, wenn klinisch vertretbar, ein Abstand von mindestens sechs bis acht Wochen eingehalten werden. Man muss annehmen, dass die Erwägung, eine immunprophylaktische Therapie von Natalizumab auf einen S1P-Rezeptor-Modulator umzustellen, auf dem Boden eines besonderen klinischen Handlungsdrucks entsteht. Die periphere Immunkompetenz muss bei Patienten, die ≥ 24 Monate dauerhaft auf einer Therapie mit Natalizumab waren, hergestellt sein, soweit dies im Differenzialblutbild nachweisbar ist (obligat).
Unmittelbar vor Beginn mit Ponesimod muss eine MRT des Schädels inklusive hoch-sensitiver FLAIR-Sequenz sowie Diffusionswichtung im Hinblick auf das Vorliegen einer subklinischen PML erfolgen (obligat). Sollte sich in diesem MRT ein Anhalt für atypische Läsionen ergeben, sollte auch ohne klinischen Befund eine Lumbalpunktion mit Bestimmung der JC-Virus-DNA (hochsensitive PCR, wenn möglich Detektionslimit ≤ 10 DNA copies / ml) zum Ausschluss einer subklinischen PML durchgeführt werden.
Bei Patienten mit positivem JCV-Antikörper-Status und einer Therapiedauer von > 20 Monaten sollte vorher eine Liquoruntersuchung einschließlich JCV-PCR erfolgen, um eine PML auszuschließen (fakultativ).
Der Nachweis einer rekonstituierten Immunsurveillance des ZNS nach Natalizumab ist mit den zu Gebote stehenden diagnostischen Mitteln nicht ohne Weiteres möglich. Selbst eine Immuntypisierung der Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut hat keine Aussagekraft bezüglich der Integrität der Immunüberwachung im ZNS-Kompartiment.
Nach der Umstellung von Natalizumab auf andere Immuntherapien (z. B. Fingolimod, Ocrelizumab) wurden innerhalb der ersten Monate mehrfach Fälle einer PML beobachtet („Carry-over“-PML). Besonders beim Auftreten neuer klinischer Symptome, die zu einer Umstellung von Natalizumab aufgrund mutmaßlich fehlender Wirksamkeit führen, ist eine besondere Aufmerksamkeit und niederschwellige Durchführung einer Lumbalpunktion geboten.
Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Weitere Untersuchungen inkl. einer Metaanalyse haben gezeigt, dass bei einigen Betroffenen die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor (= Rebound-Phänomen). Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits vier Wochen nach Absetzen bis hin zu sechs Monaten danach auftreten.
Vorbehandlung mit Cladribin
Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem auf MS spezialisierten Zentrum erfolgen.
Vorbehandlung mit Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten einzuhalten. Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein. Vor Beginn der Behandlung wird empfohlen, ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) und IgG- / IgM-Level zu erheben (fakultativ).
Vorbehandlung mit Alemtuzumab
Der Beginn einer Behandlung mit Ponesimod wird aufgrund der Eigenschaften und Dauer der immunsuppressiven Wirkungen nach einer vorhergehenden Therapie mit Alemtuzumab nicht empfohlen, es sei denn der Nutzen der Behandlung überwiegt eindeutig die Risiken für den einzelnen Patienten.
Vorbehandlung mit Azathioprin, Ciclosporin A, Cyclophosphamid, Mitoxantron oder Methotrexat
Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens drei Monaten einzuhalten. Die Erstellung eines Differenzialblutbilds wird empfohlen, um eine mögliche Knochenmarksdepression mit resultierender peripherer Zytopenie auszuschließen (obligat). Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z. B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.
Anders als bei Natalizumab ist bei den im eigentlichen Sinne antiproliferativ wirkenden immunsuppressiven Medikamenten davon auszugehen, dass ein Differenzialblutbild sowie eine durchflusszytometrische Analyse der Lymphozyten-Subpopulationen im peripheren Blut in der Lage ist, das Vorliegen von Immunkompetenz anzuzeigen. Das gilt auch für die zelldepletierend wirkenden monoklonalen Antikörper Rituximab und Alemtuzumab.
Vorbehandlung mit Studienmedikamenten
Empfehlungen sind hier schwierig. Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand einzuhalten, der mindestens fünf Plasmahalbwertszeiten des Studienmedikaments entspricht bzw. bis pharmakodynamische Effekte des Studienmedikaments abgeklungen sind. Dies sollte anhand objektiver, für das Studienmedikament bekannter Maße dokumentiert werden, z. B. Zytopenie, Leberwerterhöhungen, einschlägige Vitalparameter (obligat). Ein zellulärer (Lymphozytentypisierung: CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, CD19+-B-Zellen und NK-Zellen) und humoraler Immunstatus (IgG- / IgM-Level) muss erhoben werden (obligat).
Monitoring || Zwischen den Behandlungsphasen
Klinisch-neurologische Kontrolle
Es müssen vierteljährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat), ggf. unter Hinzuziehung von MS-behandlungserfahrenen Ärzten (z.B. MS-Zentren).
Labor-Basisprogramm
- Routinelaborparameter: Blutbild plus Differenzialblutbild müssen zwei und vier Wochen nach Behandlungsbeginn kontrolliert werden (obligat). Danach sind Laborkontrollen alle drei bis sechs Monate notwendig (obligat).
- Leberwerte: Die Leberwerte (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) müssen zwei und vier Wochen nach Behandlungsbeginn kontrolliert werden (obligat). Danach sind Laborkontrollen alle drei Monate notwendig im ersten Behandlungsjahr (obligat) und darauffolgend alle drei bis sechs Monate.
- Lebertransaminasen: Bei einem Anstieg der Lebertransaminasen über 3x ULN und des Gesamtbilirubins über 2x ULN müssen wöchentliche Kontrollen von GOT, GPT, GGT sowie Serum-Bilirubin und alkalischer Phosphatase durchgeführt werden. Bei einem wiederholten Anstieg der Lebertransaminasen über 3x ULN muss Ponesimod abgesetzt werden.
- Lymphozytenzahl: Für die Anzahl der Lymphozyten gelten folgende Grenzwerte für das Absetzen und die Wiederaufnahme einer Ponesimod-Therapie: Bei einer Lymphopenie IV° (< 200 / μl), bestätigt in einer zweiten Messung nach zwei Wochen, sollte die Behandlung mit Ponesimod unterbrochen werden, bis der Spiegel einen Wert von 800 / µl erreicht. Dann kann ein erneuter Behandlungsbeginn mit Ponesimod in Betracht gezogen werden.
Im klinischen Entwicklungsprogramm waren die pharmakodynamischen Effekte, wie z.B. die Senkung der peripheren Lymphozytenzahl, innerhalb einer Woche nach Absetzen von Ponesimod wieder im Normbereich. In der OPTIMUM-Studie kehrten die peripheren Lymphozytenzahlen innerhalb von 2 Wochen nach Absetzen von Ponesimod in den Normbereich zurück, wobei dies der erste untersuchte Zeitpunkt war. Die Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Infektion sollte nach Absetzen von Ponesimod für 1 bis 2 Wochen fortgesetzt werden.
In der Studie OPTIMUM kamen bei 3,2 % der mit Ponesimod behandelten Patienten im Vergleich zu keinem der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten, Lymphozytenzahlen von weniger als 0,2 x 10*9 /l vor, wobei sich die Werte in der Regel unter der weiteren Behandlung mit Ponesimod auf mehr als 0,2 x 10*9 /l normalisierten.
Leberwerterhöhung / Erhöhung der Leberenzyme: In der Studie OPTIMUM stieg der ALT-Wert bei 17,3 % bzw. 4,6 % der mit Ponesimod behandelten Patienten auf das 3- bzw. 5-fache der oberen Normgrenze an, im Vergleich zu 8,3 % bzw. 2,5 % der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten. Der ALT-Wert stieg bei 0,7 % der mit Ponesimod behandelten Patienten um das 8-fache der oberen Normgrenze an, verglichen mit 2,1 % der Patienten, die Teriflunomid 14 mg erhielten. Die Mehrzahl der Erhöhungen trat innerhalb von 6 oder 12 Monaten nach Behandlungsbeginn auf. Die ALT-Spiegel kehrten nach Absetzen von Ponesimod in den Normbereich zurück. Die meisten Fälle mit ALT-Erhöhungen ≥ 3 x der oberen Normgrenze klangen unter fortgesetzter Ponesimod-Behandlung ab, und die übrigen Fälle klangen nach Absetzen der Behandlung ab. In klinischen Studien wurde Ponesimod abgesetzt, wenn die Erhöhung einen Anstieg um das 3-fache überstieg und der Patient Symptome im Zusammenhang mit einer Leberfunktionsstörung zeigte.
Radiologische Kontrolle
Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs sowie zur möglichen Einschätzung differenzialdiagnostisch relevanter Komplikationen der Therapie sollte einmal jährlich eine MRT des Schädels durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.
Unter den S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod wurden einzelne Fälle atypischer und tumefaktiver ZNS-Läsionen beschrieben. Auch konnte in Einzelfällen durch MRT-Kontrollen eine PML vor klinischer Manifestation identifiziert werden und diese verliefen nach Absetzen von Fingolimod sehr mild.
Kardiologische Kontrolle
Unter Therapie mit Ponesimod sollte nach drei Monaten und danach jährlich eine Kontrolle des Blutdrucks erfolgen (fakultativ) und ein Bluthochdruck gegebenenfalls entsprechend behandelt werden.
Ophthalmologische Kontrolle
Vor Beginn der Behandlung mit Ponesimod soll eine Untersuchung des Augenhintergrundes einschließlich der Makula bei allen Patienten durchgeführt werden (obligat).
Bei Patienten mit anamnestisch bekannter Uveitis oder Diabetes mellitus besteht ein erhöhtes Risiko für ein Makulaödem, daher müssen diese Patienten – zusätzlich zu den Untersuchungen vor der Behandlung – auch während der Behandlung regelmäßig nachuntersucht werden (obligat).
Bei allen Patienten muss eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds nach drei bis vier Monaten erfolgen, um zu untersuchen, ob ein Makulaödem vorliegt (obligat). In jedem Fall muss eine ophthalmologische Untersuchung des Augenhintergrunds (als alternative ergänzende Untersuchung ein OCT) erfolgen, wenn unter der Therapie Sehstörungen auftreten, die nicht einer Optikusneuritis zugeordnet werden können (obligat). Die Entscheidung für oder gegen die Wiederaufnahme der Behandlung mit Ponesimod nach dem Abklingen eines Makulaödems muss im Einzelfall erfolgen.
Dermatologische Kontrolle
Wegen der erhöhten Inzidenz von Malignomen der Haut unter manchen S1P-Rezeptor-Modulatoren ist eine dermatologische Kontrolluntersuchung, insbesondere bei Risikopatienten, ein Jahr nach Therapiebeginn mit Ponesimod und danach alle 6 bis 12 Monate zu empfehlen (fakultativ).
Pulmologische Kontrolle
Bei Hinweisen auf Lungenfunktionsstörungen ist eine zeitnahe fachärztliche pulmologische Untersuchung durchzuführen (obligat).
Während der Therapie
- Schübe
Schübe, die unter Ponesimod auftreten, können nach Standardvorgaben mit einer Methylprednisolon-Pulstherapie behandelt werden (unter begleitender Weiterführung der Ponesimod-Therapie). Ebenfalls möglich ist die Eskalationstherapie des MS-Schubs mittels einer Apharesetechnik. Ponesimod wird aufgrund seiner Pharmakokinetik hier nicht ausgewaschen. - Zusätzliche Medikamente
Die zusätzliche Gabe von Immunmodulatoren (Interferon-beta, Glatirameracetat, Dimethylfumarat, Teriflunomid), monoklonalen Antikörpern (Natalizumab, Alemtuzumab) oder Immunsuppressiva (Azathioprin, Methotrexat, Mitoxantron) ist streng kontraindiziert.
Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom zeichnet sich durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie aus. - Aussetzen der Therapie
Es ist zu beachten, dass bei Aussetzen von Ponesimod > 4 Tage die Hinweise für die Erstdosis erneut gelten und einzuhalten sind (siehe Eindosierung / Tritationsschema).
Absetzen
Sollte das Absetzen von Ponesimod notwendig sein (Unwirksamkeit, Nebenwirkungen, Patientenwunsch), so ist zu beachten, dass es bei einzelnen Patienten zu einer Rückkehr von Krankheitsaktivität kommen könnte.
Nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators Fingolimod wurde eine Rückkehr von Krankheitsaktivität bis hin zum Rebound beobachtet. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod, scheinen eher zu einem Rebound zu neigen.
Für die anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren sind keine Daten vorhanden, es kann aber von einem Klasseneffekt ausgegangen werden.
Besondere Hinweise
Schwangerschaft und Stillzeit
Ponesimod ist während der Schwangerschaft und Stillzeit streng kontraindiziert.
Eine unerwartete Schwangerschaft unter Ponesimod ist keine zwingende Indikation für einen Schwangerschaftsabbruch. Ponesimod muss in diesem Fall aber sofort abgesetzt werden. Eine intensivierte Diagnostik ist anzuraten und es sollte auch eine medizinische Beratung über das Risiko von schädlichen Auswirkungen auf den Fötus als Folge der Behandlung stattfinden.
Frauen im gebärfähigen Alter sind auf die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung während und nach Absetzen von Ponesimod hinzuweisen (obligat). Es sind keine Medikamenteninteraktionen zwischen Ponesimod und oralen Kontrazeptiva zu erwarten. Die Fertilität wird durch Ponesimod wahrscheinlich nicht eingeschränkt.
Die Notwendigkeit einer wirksamen Empfängnisverhütung gilt während und bis zu einer Woche nach Absetzen der Ponesimod-Therapie.
In präklinischen Tests wurde für die S1P-Rezeptor-Modulatoren Fingolimod und Ozanimod ein teratogenes Potenzial nachgewiesen. Hier ist von einem Klasseneffekt auszugehen.
In den Zulassungsstudien wurden 66 Schwangerschaften unter Fingolimod beobachtet. 26 Kinder wurden gesund geboren, ein Kind wurde mit einer kongenitalen posteromedialen Verkrümmung der Tibia geboren und eines mit Acranie. Neun Schwangerschaften endeten in einem Spontanabort, 24 Schwangerschaften wurden elektiv terminiert, eine davon aufgrund einer zuvor diagnostizierten Fallot’schen Tetralogie. Insgesamt wurden drei Fehlbildungen in dieser Kohorte beschrieben. Vier Schwangerschaften waren zum Zeitpunkt der Auswertung noch intakt und bei einer Schwangerschaft konnte der Ausgang nicht beobachtet werden. Weitere Schwangerschaften wurden mittlerweile nach der Zulassung dokumentiert. Im firmeneigenen Register (n = 112) war die Anzahl der Fehlbildungen mit rund 7 % erhöht. Bei den durch die Pharmakovigilanz gesammelten Daten (n = 868) traten bei 4 % große Fehlbildungen auf. Ein spezifisches Muster fand sich bislang nicht.
Ein weltweites Schwangerschaftsregister, angelegt für die nächsten sechs Jahre mit dem Ziel, 500 Fingolimod-exponierte Schwangerschaften einzuschließen, wird diese Zusammenhänge weiter untersuchen. Ein zentrales Schwangerschaftsregister für Fingolimod ist in Deutschland etabliert (Frau Prof. Dr. Kerstin Hellwig, Universitätsklinikum der Ruhruniversität Bochum, St. Josef-Hospital).
Im Rahmen des klinischen Entwicklungsprogramms von Ponesimod wurden 19 Schwangerschaftsfälle (alle im ersten Trimenon) bei MS-Patientinnen (n=990) gemeldet; in 6 Fällen war das Endergebnis ein normales Neugeborenes, in 8 Fällen wurde ein Abbruch eingeleitet und in 3 Fällen war der Abbruch spontan. Für 2 Schwangerschaften wurden keine Ergebnisse berichtet (1 Fall konnte nicht weiter verfolgt werden und 1 Fall befindet sich noch in der Schwangerschaft). Von den 11 Fällen, in denen ein Schwangerschaftsabbruch erfolgte, waren in 10 Fällen fetale Anomalien unbekannt, während in 1 Fall eine gutartige Blasenmole gemeldet wurde. Ponesimod wurde gemäß den Abbruchkriterien der Zulassungsstudien bei einer Schwangerschaft sofort abgesetzt.
Impfung
Die Wirksamkeit von Impfungen kann während der Therapie und bis zu zwei Monate nach Absetzen von Ponesimod eingeschränkt sein. Gegebenenfalls ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Ponesimod kontraindiziert (obligat).
Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufiges Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).
Infektionen
Bei akuten Infektionen unter Ponesimod sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten. Dies gilt insbesondere bei Verdacht auf (Re-)Aktivierung von viralen Erregern (z.B. Herpes-zoster-Virus, Herpes-simplex-Virus, JC-Virus) sowie mykotische (z.B. Kryptokokken, Candida, Histoplasmose) oder bakterielle Infektionen (z.B. atypische Mykobakterien). Sollten sich Zeichen einer Immunkompromittierung zeigen (z.B. Infekthäufung, Aktivierungen latenter Viren, opportunistische Infektionen), ist Ponesimod sofort abzusetzen (obligat).
Aufgrund des Wirkmechanismus des S1P-Rezeptor-Modulators Fingolimod kann sich unter Therapie das Infektionsrisiko erhöhen. Allerdings wurde in den zulassungsrelevanten Studien kein direkter Zusammenhang zwischen der absoluten Lymphozytenzahl im peripheren Blut unter Fingolimod und der Rate der Infektionen gesehen.
Ein erhöhtes Infektionsrisiko unter Therapie gilt für alle S1P-Rezeptor-Modulatoren.
Progressive Multifokale Leukenzephalopathie (PML)
Das Risiko einer Progressiven Multifokalen Leukenzephalopathie (PML) unter dem S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod ist insgesamt und insbesondere im Vergleich zu Natalizumab gering. Bisher sind bei mehr als 300.000 mit Fingolimod behandelten MS Patienten 51 bestätigte PML-Fälle (bei >318.400 Patienten, Inzidenz 5,41 [95% CI: 4,03 – 7,11] pro 100.000 Patienten; Stand: 31. Aug 2021), die nicht als durch eine Vortherapie mit Natalizumab bedingte „Carry-over“-PML einzuordnen waren. Die Inzidenz einer PML unter Fingolimod liegt aktuell bei ca. 5,06 pro 100.000 Behandlungsjahren. Das Durchschnittsalter der betroffenen kaukasischen Patienten lag bei über 50 Jahren. Die PML-Fälle unter Fingolimod waren nicht mit einer ausgeprägten peripheren Lymphopenie assoziiert. Eine Empfehlung für JCV-Antikörpertests unter Fingolimod kann derzeit nicht gegeben werden.
In einem Rote-Hand-Brief vom Januar 2016 rief Novartis zu erhöhter Vigilanz bezüglich PML bei Fingolimod-Patienten auf. Da ein Klasseneffekt anzunehmen ist gilt eine erhöhte Wachsamkeit bezüglich PML für alle Patienten unter einer Ponesimod-Therapie.
Für die praktische Umsetzung bedeutet dies eine erhöhte Wachsamkeit in Bezug auf atypische Symptome (kortikale Sehstörungen, Wesensänderungen, epileptische Anfälle) und die Durchführung von mindestens jährlichen zerebralen MRTs, die jeweils mit einer Ausgangs-MRT, die maximal drei Monate vor Beginn der Ponesimod-Therapie durchgeführt wurde, verglichen werden sollten.
Falls unter Therapie mit Ponesimod eine PML vermutet wird, ist sofort ein diagnostisches Prozedere inklusive MRT und Liquorpunktion mit JC-Virus-PCR durchzuführen. Ponesimod ist so lange abzusetzen, bis eine PML ausgeschlossen ist.
Kryptokokken-Infektionen: Unter Therapie mit dem S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod sind neben JC-Virus-Infektionen des Gehirns mindestens 94 Fälle von Kryptokokken-Infektionen dokumentiert, davon 74 Fälle von Kryptokokken-Meningitis bzw. Neurokryptokokkose (Stand: 02/2021). In 15 Fällen (Stand: 02/2021) verlief die Infektion tödlich. Die Patienten wurden zuvor ein bis neun Jahre mit Fingolimod behandelt, im Durchschnitt etwa vier Jahre.
Hämophagozytisches Syndrom
Sollten Patienten Fieber, Asthenie, eine Hepatosplenomegalie oder eine Adenopathie entwickeln, ist eine sofortige fachärztliche Abklärung im Hinblick auf ein hämophagozytisches Syndrom angezeigt. Das Syndrom ist durch einen erhöhten Ferritin-Serumspiegel, Hypertriglyceridämie, Hypofibrinogenämie, Koagulopathie, hepatische Zytolyse und Hyponatriämie charakterisiert.
Einzelfälle von hämophagozytischen Syndromen wurden unter Therapie mit dem S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod beschrieben. Es ist nicht bekannt, ob dies ein Klasseneffekt ist und diese Nebenwirkung auch unter anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren auftreten kann.
Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)
Sollten Patienten unerwartete neurologische oder psychiatrische Symptome wie z.B. kognitive Defizite, Verhaltensauffälligkeiten oder kortikale Sehstörungen, Symptome eines erhöhten intrakraniellen Drucks oder eine rasche neurologische Verschlechterung zeigen, sollten unverzüglich eine neurologische und körperliche Untersuchung sowie eine MRT durchgeführt werden. Symptome eines PRES sind in der Regel reversibel, können jedoch in eine zerebrale Ischämie oder Hirnblutung fortschreiten.
Einzelfälle von PRES wurden unter Therapie mit dem S1P-Rezeptor-Modulator Fingolimod beschrieben. Es ist nicht bekannt, ob dies ein Klasseneffekt ist und diese Nebenwirkung auch unter anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren auftreten kann.
Epileptische Anfälle
Bei mit S1P-Rezeptor-Modulatoren behandelten Patienten wurde über epileptische Anfälle berichtet. Weitere Daten sind erforderlich, um das Anfallsrisiko unter S1P-Rezeptor-Modulatoren besser einschätzen zu können.
Dauer der Therapie
Die maximale Dauer einer Therapie mit Ponesimod ist momentan nicht bekannt. Daten basieren im Wesentlichen auf zweijährigen Studiendaten und Post-Marketing-Beobachtungen von einem Jahr. Die Weiterführung der Therapie ist im Zeitrahmen von einem bis maximal zwei Jahren nach Initiierung der Behandlung zu evaluieren. Dabei sind Behandlungserfolg und Verträglichkeit zu berücksichtigen und eine sorgfältige Risiko-Nutzen-Abwägung vorzunehmen.
Autoren
- Prof. Dr. Stefan Bittner
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Mainz
- Prof. Dr. Vinzenz Fleischer
Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz
- Prof. Dr. Bernhard Hemmer
Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München
- Dr. Julia Krämer
Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Universitätsklinikum Münster
- Prof. Dr. Frauke Zipp
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Mainz
Weitere Informationen unter „Credits“.
Patientenaufklärung
Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Ponesimod für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.
Autoren
Prof. Dr. Stefan Bittner
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Mainz
Prof. Dr. Vinzenz Fleischer
Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität, Mainz
Prof. Dr. Bernhard Hemmer
Neurologische Klinik und Poliklinik des Klinikums rechts der Isar, Technische Universität München
Dr. Julia Krämer
Klinik für Neurologie mit Institut für Translationale Neurologie, Universitätsklinikum Münster
Prof. Dr. Frauke Zipp
Klinik für Neurologie, Universitätsmedizin Mainz
In die Phase-III Zulassungsstudie OPTIMUM wurden Patienten mit einem von Beginn an schubförmigen Verlauf der MS und einem EDSS Score von 0 bis 5,5 eingeschlossen, bei denen mindestens ein Schub innerhalb des letzten Jahres oder zwei Schübe innerhalb der letzten zwei Jahre auftraten oder bei denen mindestens eine kontrastmittelaufnehmende Läsion in einem MRT des Gehirns innerhalb der letzten 6 Monate oder zu Studienbeginn vorlag.
Ponesimod ist damit bei Vorhandensein von Schüben sowohl bei RRMS als auch bei SPMS einsetzbar.