MS

Mitoxantron

Indikation

Mitoxantron ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit hochaktiver schubförmiger MS, verbunden mit sich rasch entwickelnder Behinderung, für die keine alternativen Therapieoptionen bestehen. Es sollte kritisch evaluiert werden, ob andere Therapiemöglichkeiten mit günstigerem Sicherheitsprofil zur Anwendung kommen können, bevor Mitoxantron eingesetzt wird. Die US-amerikanischen Leitlinien empfehlen die Anwendung von Mitoxantron nicht mehr.

Bei primär-chronisch progredienten Verlaufsformen soll die Substanz nicht eingesetzt werden. Bei aggressiven, schubförmigen Verläufen stehen mittlerweile effiziente Therapiealternativen zur Verfügung, sodass Mitoxantron aufgrund der begrenzten Datenlage und hohen Toxizität nur in Ausnahmefällen zum Einsatz kommen soll.

Kontraindikationen

Mitoxantron ist kontraindiziert bei …

  • … einer Überempfindlichkeit gegen die Substanz oder einen der sonstigen Bestandteile.
  • … Schwangerschaft und in der Stillzeit.
  • … schweren floriden Infekten. Daneben sollte es nicht bei chronischen oder rezidivierenden bakteriellen Infekten (z.B. Tbc) angewandt werden.
  • … Patienten, die entweder eine kardiale linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) von < 50%, einen Abfall der LVEF um > 10% im Vergleich zum Ausgangswert oder eine klinisch signifikante Minderung der LVEF aufweisen.
  • … Patienten mit strukturellen Herzerkrankungen, insbesondere wenn diese mit einer Einschränkung der Pumpfunktion, vorhergehender / anhaltender Therapie mit kardiotoxischen Substanzen oder einer vorausgegangenen Mediastinalbestrahlung einhergehen.
  • … Patienten mit einer Neutropenie unter 1.500 Zellen/mm3.

Eine relative Kontraindikation besteht bei …

  • … Patienten mit schwerer Leber- oder Niereninsuffizienz. Hier sollte Mitoxantron nur mit Vorsicht eingesetzt werden.
  • … pädiatrischen Patienten. Über Einzelfälle hinausgehend liegen hier keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit vor.

Dosierung

Mitoxantron wird als Infusion mit 12 mg/m2 Körperoberfläche alle drei Monate streng intravenös verabreicht. Die zu verabreichende Menge wird auf Basis der Körperoberfläche errechnet, für deren Ermittlung Körpergröße und -gewicht herangezogen werden. Für eine einfache und schnelle Ermittlung der Körperoberfläche halten die Herstellerfirmen i.d.R. Nomogramme bereit.

Die Dosisanpassung bei wiederholter Gabe sollte nach Ausmaß der Knochenmarkssuppression vorgenommen werden (Tabellen 1, 2). Im Zuge der Vereinheitlichung in der EU wurde die Zulassung von Mitoxantron eingeschränkt und die maximale Lebenszeitdosis auf 72 mg/m2 Körperoberfläche begrenzt (obligat).

  • Tabelle 1
    Dosisanpassung anhand Blutbildbestimmungen in den ersten 21 Tagen nach Infusion gemäß Fachinformation Mitoxantron. Dosisangaben gelten bezogen auf Körperoberfläche (KOF). Zusätzlich sind Anzeichen und Symptome einer Infektion zu berücksichtigen.
WHO-Grad01234
Leukozyten (109/l)
und / oder
Thrombozyten (109/l)
≥ 4,0
≥ 100
3,0 – 3,99
75 – 99
2,0 –2,99
50 – 74
1,0 –1,99
25 – 49
< 1,0
< 25
Folgende Dosierung
(mg/m2 Körperoberfläche)
1212 12108
  • Tabelle 2
    Dosisanpassung anhand Blutbildbestimmungen bis zu sieben Tage vor jeder Infusion gemäß Fachinformation Mitoxantron. Dosisangaben gelten bezogen auf Körperoberfläche (KOF). Zusätzlich sind Anzeichen und Symptome einer Infektion zu berücksichtigen.
WHO-Grad01234
Leukozyten (109/l)
und / oder
Thrombozytena (109/l)
≥ 4,0
≥ 100
3,0 – 3,99
75 – 99
2,0 –2,99
50 – 74
1,0 –1,99
25 – 49
< 1,0
< 25
Folgende Dosierung
(mg/m2 Körperoberfläche)
1296Abbruch d.
Behandlung
Abbruch d.
Behandlung

Eine dosisreduzierte Mitoxantron-Gabe kann somit auch bei erniedrigten peripheren Zellzahlen vor der Infusion geplant werden. Aus unserer Sicht sollte dies allerdings nur nach genauer Nutzen-Risiko-Abwägung, Ausschluss anderer Ursachen und ggf. hämatologisch-onkologischer Rücksprache erfolgen.

Bei besonders aggressiven Krankheitsverläufen kann in Einzelfällen eine Induktionstherapie mit monatlichen Infusionen, ggf. in Kombination mit 1g Methylprednisolon, erwogen werden (fakultativ), sofern nach Abwägung keine Therapiealternativen bestehen. Eine Dosisanpassung bei Patienten mit leichten bis mittleren Nierenfunktionseinschränkungen ist nicht erforderlich.

Falls ein sehr aggressiver Krankheitsverlauf eine monatliche Induktionstherapie erforderlich macht, sollte diese auf wenige Gaben begrenzt werden (üblicherweise über drei Monate mit einer Dosierung von 10 mg/m2 Körperoberfläche bzw. in Abhängigkeit der Knochenmarksdepression) (fakultativ). Hier sollte ein besonderes Augenmerk auf hämatologische Nebenwirkungen gelegt werden.

Pharmakokinetik

  • Mitoxantron weist nach intravenöser Gabe eine rasche Gewebeverteilung auf, wobei die Plasmaelimination einem 3-Kompartiment-Modell mit langer terminaler Halbwertszeit (ca. neun Tage) folgt.
  • Die Ausscheidung erfolgt hepatobiliär und langsam renal.
  • Im Tiermodell kommt es nur zu einem minimalen Übertritt von Mitoxantron über die Blut-Hirn-Schranke. Mitoxantron geht in die Muttermilch über.

Pharmakodynamik

  • Mitoxantron ist ein synthetisches Anthracendion. Es inhibiert die DNA- und RNA-Synthese und verursacht Zellkern-Aberrationen sowie chromosomales Scattering. Mitoxantron interkaliert in die DNA und führt durch Bindung an den Topoisomerase-II-DNA-Komplex zu DNA-Strangbrüchen. Hieraus können Zelltod und eine Blockierung des Zellzyklus entstehen.
  • Der genaue Wirkmechanismus von Mitoxantron bei der MS ist nicht bekannt. Als unselektives Immunsuppressivum führt es zu einer Verminderung der Sekretion von Entzündungsmediatoren durch CD4-positive T-Zellen, einer Reduktion von B-Zellen, einer Verringerung der Antikörper-Produktion durch B-Zellen und zu einer Abnahme der Myelin-Zerstörung durch Makrophagen.

Diagnostik || vor Therapiebeginn

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt vor jeder Mitoxantron-Infusion nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen (z.B. kardiovaskuläre Erkrankung, B-Symptomatik als Hinweis für hämatologisch-onkologische Erkrankungen, Infektion) gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat). In der Erhebung der Medikamentenanamnese ist gezielt auf kardiotoxische Medikamente zu achten.

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild plus Differenzialblutbild, Leberwerten (GOT, GPT, GGT, Bilirubin) und Nierenwerten (Kreatinin) ist obligat.
  • Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron müssen akute Entzündungen (CRP, Urinstatus) ausgeschlossen werden (obligat). Bei entsprechenden Risikogruppen / anamnestischen Hinweisen ist eine erweiterte Diagnostik sinnvoll (z.B. HIV, Hepatitis-B- und -C-Serologie) (fakultativ). Zur Durchführung der HIV-Serologie ist eine Einverständniserklärung der Patienten erforderlich. Bei Verdacht auf Tbc in der Vorgeschichte oder bei Personen mit erhöhter individueller Risikosituation sollte ein TB-Test (z.B. Quantiferon-Test, T Spot-Test) durchgeführt werden (obligat). Bei positivem Testergebnis muss die Gefahr eine Tbc-Reaktivierung abgeklärt werden (Röntgen-Thorax und ggf. weitere Diagnostik) (obligat).
  • Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen (obligat).

Radiologische Diagnostik

Ein MRT des Schädels mit Kontrastmittel und ggf. des Rückenmarks muss vor Behandlungsbeginn mit Mitoxantron durchgeführt werden (nicht älter als sechs Monate), um für den weiteren Therapieverlauf über einen Ausgangsbefund zu verfügen (obligat).

Verschiedene Publikationen beschreiben Ablagerungen bzw. Signalveränderungen in speziellen Hirnarealen nach mehrmaligen Kontrastmittelgaben. Ein Krankheitsbild oder Symptome sind auf diese jedoch bislang nicht zurückzuführen. Das KKNMS empfiehlt, bei der Diagnosestellung weiterhin gadoliniumhaltige Kontrastmittel einzusetzen, um die Diagnose nicht zu verzögern und eine aussagekräftige, standardisierte Ausgangs-MRT zu erzielen. Im Krankheitsverlauf kann dann auf die Kontrastmittelgabe verzichtet werden, solange kein klinischer Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress vorliegt.

Kardiologische Diagnostik

Vor Beginn der Mitoxantron-Therapie müssen eine kardiologische Untersuchung mit Echokardiografie und Bestimmung der linksventrikulären Auswurffraktion (LVEF) sowie ein Elektrokardiogramm vorliegen (obligat).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über zytostatikatypische Nebenwirkungen (Übelkeit / Erbrechen, Diarrhoe, zumeist vorübergehende sekundäre Amenorrhoe, transiente Knochenmarkssuppression mit Infektneigung, Gefahr von Gewebenekrosen bei Paravasaten) und Vorsichtsmaßnahmen (sichere Empfängnisverhütung) muss aufgeklärt werden. Daneben muss insbesondere auf folgende Aspekte in der Aufklärung dokumentiert eingegangen werden:

  • Kardiotoxizität.
  • Therapieassoziierte Leukämie.
  • Gonadotoxizität mit ausdrücklichem Hinweis auf eine Spermakryo- und Oozytenkryokonservierung.

Während die Kardiotoxizität mit klinisch manifester Herzinsuffizienz in < 0,2% d. F. eine Dosisassoziation aufweist, wurden auch Einzelfälle mit geringer kumulativer Gesamtdosis bzw. auch Jahre nach Beendigung der Mitoxantron-Therapie berichtet. Die exakte Inzidenz der therapieassoziierten Leukämie ist weiterhin unklar, die hohe berichtete Variabilität weist auf zusätzliche Einflussfaktoren (unterschiedliche Therapieprotokolle, Kotherapie) hin. Das Risiko einer persistierenden Amenorrhoe unter Mitoxantron scheint besonders mit zunehmendem Alter (> 30 Jahre) zu steigen.

Vortherapien || Abstand und Maßnahmen

Behandlungsnaive Patienten

Vorbehandlung behandlungsnaiver Patienten

Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Glatirameracetat oder Interferon-beta

Vorbehandlung mit Glatirameracetat oder Interferon-beta

Es ist kein besonderer Sicherheitsabstand notwendig, vorausgesetzt, eventuelle Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sind abgeklungen. Es ist keine weitere Zusatzdiagnostik über die o.g. Maßnahmen hinaus nötig.

Dimethylfumarat

Vorbehandlung mit Dimethylfumarat

Etwaige Effekte der Dimethylfumarat-Therapie auf das Blutbild (z.B. Lymphopenie, Leukopenie) sowie auf Leber-/Nierenwerte sollten abgeklungen sein. Darüber hinaus ist kein weiterer Sicherheitsabstand nötig.

Teriflunomid

Vorbehandlung mit Teriflunomid

Es wird empfohlen, einen mindestens vierwöchigen Sicherheitsabstand einzuhalten und ein Differenzialblutbild anzufertigen. Effekte der Teriflunomid-Therapie auf das Blutbild (z.B. Neutropenie, Lymphopenie, Leukopenie) sowie Leberwerte sollten abgeklungen sein. Wegen der langen Eliminationshalbwertszeit und damit potentiell kumulativer immunsuppressiver Effekte ist ein Auswaschen der Substanz vor Umstellung notwendig (obligat).

Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder andere S1P-Rezeptor-Modulatoren

Vorbehandlung mit Fingolimod, Siponimod, Ozanimod oder anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren

Bei Umstellung von S1P-Rezeptor-Modulatoren auf Mitoxantron muss vor Beginn der Therapie ein Sicherheitsabstand eingehalten werden, der sich nach der Eliminationshalbwertszeit der einzelnen Substanzen (bzw. ihrer bioaktiven Metaboliten) bemisst. Ein Sicherheitsabstand von mindestens vier Wochen nach Absetzen des S1P-Rezeptor-Modulators wird für Fingolimod und Ozanimod empfohlen, während dieser Abstand bei Siponimod und Ponesimod kürzer sein kann (ein bis zwei Wochen). Pharmakodynamische Wirkungen (Senkung der Lymphozyten im peripheren Blut) können aber nachhinken. Daher ist zum Ausschluss einer relevanten Lymphopenie ein Blutbild plus Differenzialblutbild durchzuführen (obligat). Es kann bei Krankheitsaktivität schon unter Therapie im Einzelfall notwendig sein, trotz einer Rest-Lymphozytopenie die Anschlusstherapie einzuleiten aufgrund der Gefahr einer weiteren Zunahme der Krankheitsaktivität (s. Kommentar).

Beim Absetzen von Fingolimod ist zu beachten, dass es bei ca. 10% der mit Fingolimod behandelten Patienten zu einem Rebound-Phänomen mit zum Teil fulminant verlaufenden Schüben kommen kann. In der Regel tritt das Rebound-Phänomen zwei bis vier Monate nach Absetzen von Fingolimod auf. Patienten mit hochaktiver Verlaufsform ihrer MS vor Beginn mit Fingolimod, aber auch Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Fingolimod scheinen eher zu einem Rebound zu neigen. Auch bei anderen S1P-Rezeptor-Modulatoren ist ein Rebound-Phänomen nicht auszuschließen, dabei muss die unterschiedliche Pharmakodynamik der Präparate berücksichtigt werden.

Natalizumab

Vorbehandlung mit Natalizumab

Es wird empfohlen, einen Sicherheitsabstand von mindestens sechs bis acht Wochen einzuhalten und vor Beginn der Mitoxantron-Therapie ein Differenzialblutbild zu erstellen (obligat). Zur Erfassung des Ausgangsstatus soll vor Umstellung ein MRT durchgeführt werden, auch um Komplikationen wie PML auszuschließen (obligat). Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für die Entwicklung einer PML sollte auch eine Lumbalpunktion mit Analyse der JCVDNA per hochsensitiver PCR erwogen werden (fakultativ).

Untersuchungen an 1.866 Patienten, bei denen Natalizumab wegen der ersten PML-Fälle im Jahr 2005 abgesetzt wurde, haben gezeigt, dass meist die Krankheitsaktivität wieder auftritt wie vor Beginn der Therapie. Einige kleinere Untersuchungen haben gezeigt, dass bei einigen Patienten die Schubaktivität vorübergehend sogar stärker ausgeprägt sein kann als zuvor. Durch den plötzlichen Wegfall der Hemmung durch Natalizumab kommt es zu einem verstärkten und raschen Einstrom von Entzündungszellen ins Nervensystem. Dies kann bereits 4 Wochen nach Absetzen bis hin zu 6 Monaten danach auftreten.

Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid

Vorbehandlung mit Azathioprin, Methotrexat, Ciclosporin A oder Cyclophosphamid

Eventuelle Effekte jener Therapien auf das Blutbild (z.B. Zytopenie) sowie Differenzialblutbild bzw. Leber-/Nierenfunktion und kardiovaskuläre Funktion sollten abgeklungen sein (fakultativ). Aufgrund der unterschiedlichen Wirkungs- und Nebenwirkungsprofile sollte mit einem in der MS-Therapie erfahrenen Zentrum Rücksprache gehalten werden.

Cladribin

Vorbehandlung mit Cladribin

Wenn aufgrund von Nebenwirkungen oder nicht ausreichender Wirksamkeit der Cladribin-Behandlung auf eine andere Immuntherapie umgestellt wird, ist ein Sicherheitsabstand von mindestens sechs Monaten nach dem letzten Behandlungszyklus einzuhalten. Vor Beginn einer anderen Immuntherapie muss ein Differenzialblutbild einschließlich einer Lymphozytentypisierung (CD4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) erstellt werden (obligat). Regelmäßige Blutbildkontrollen sollten auch nach Therapieende über mindestens fünf Jahre erfolgen (fakultativ). Therapiespezifische Effekte auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Bei Umstellung aufgrund von hoher Krankheitsaktivität unter Cladribin-Behandlung muss im Einzelfall über die Wartezeit entschieden werden, und es sollte eine zeitnahe Vorstellung an einem für MS spezialisierten Zentrum erfolgen.

Alemtuzumab, Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab

Vorbehandlung mit Alemtuzumab, Ocrelizumab, Ofatumumab oder Rituximab

Hier sollte der Sicherheitsabstand vor Beginn der Therapie mit Mitoxantron mindestens sechs bis zwölf Monate betragen. Ein Differenzialblutbild muss erhoben werden (obligat), ggf. auch der Immunstatus (CD-4+-T-Zellen, CD8+-T-Zellen, B-Zellen und NK-Zellen) (fakultativ). Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) sollten abgeklungen sein.

Studienmedikamente

Vorbehandlung mit Studienmedikamenten

Hier kann kein fester Sicherheitsabstand angegeben werden. Effekte jener Therapien auf das Immunsystem (z.B. Zytopenie) bzw. weitere Organsysteme (Leber-/Nierenfunktion, kardiovaskuläre Funktion) sollten abgeklungen sein. Es sollte eine Rücksprache mit dem MS-Zentrum erfolgen, welches den Patienten während der Studie betreut hat.

Monitoring & Maßnahmen || unter Therapie

Klinisch-neurologische Kontrolle

Vierteljährliche neurologische Kontrolluntersuchungen durch MS-erfahrene Ärzte sind empfohlen (fakultativ). Vor jeder Mitoxantron-Infusion sollte anamnestisch und in der klinischen Untersuchung nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden (z.B. kardiovaskuläre Erkrankung, B-Symptomatik als Hinweis auf eine hämatologisch-onkologische Erkrankung, Infektion). Die Anamnese und Untersuchung muss schriftlich dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

  • Routinelaborparameter: Blutbild und Serumchemie (inkl. Leber- / Nierenwerte) müssen vor jeder Mitoxantron-Infusion untersucht werden (obligat). Im Falle einer deutlichen Leukozytopenie oder Leukozytose ist ein Differenzialblutbild notwendig (obligat).

    Nach der Mitoxantron-Therapie ist der transiente Abfall der Leukozytenwerte ca. sieben bis 14 Tage nach Infusion (Leukozytennadir) und Wiederanstieg (ca. 21 Tage nach Infusion) im Rahmen von wöchentlichen Blutbildkontrollen über vier Wochen zu dokumentieren, z.B. in einem Chemotherapiepass (obligat).

Die Leukozytenwerte stellen die Grundlage einer etwaigen Dosisanpassung für die Folgeinfusion dar (siehe Tabelle 1). Bei persistierender Leukopenie sollte die Schwelle für eine weiterführende hämatologische Untersuchung (Knochenmarkpunktion) niedrig angesetzt sein (fakultativ).

  • Entzündungs- und Infektionsparameter: Ein Infekt muss klinisch und laborchemisch ausgeschlossen werden (CRP, Urinstatus) (obligat).
  • Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter muss vor jeder Mitoxantron-Infusion ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden (obligat).

Radiologische Diagnostik

Zur Beurteilung des Behandlungserfolgs und insbesondere auch zur Abschätzung der notwendigen Dauer der Therapie (s.u.) sollte nach dem Basis-MRT zu Behandlungsbeginn üblicherweise nach einem halben Jahr ein MRT durchgeführt werden (fakultativ). Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn es keinen klinischen Anhaltspunkt für einen Krankheitsprogress gibt und ein standardisiertes Ausgangs-MRT vorliegt.

Kardiologische Diagnostik

Die Echokardiografie sowie das Elektrokardiogramm müssen vor jeder Mitoxantron-Infusion aktualisiert werden (obligat).

Durchführung und Monitoring während der Infusion

Vor und bei Bedarf nach der Infusion sollte ein Antiemetikum (z.B. Serotonin-(5-HT3-)Antagonisten wie Odansetron, Granisetron, Alizaprid) gegeben werden. Mitoxantron muss vor Gebrauch verdünnt werden und soll nicht mit anderen Medikamenten in der gleichen Infusion gemischt werden. Die Infusion muss streng intravenös gegeben werden, d.h., die sichere intravenöse Lage der Venenverweilkanüle muss überprüft werden und die Infusion in eine Hauptvene ist zu bevorzugen. Paravasate mit der Möglichkeit schwerer lokaler Reaktionen bis hin zu Gewebenekrosen müssen in jedem Fall vermieden werden. Die Infusion in Extremitäten mit beeinträchtigtem venösem oder lymphatischem Abfluss sollte vermieden werden. Die Infusion darf in nicht weniger als fünf Minuten gegeben werden (obligat), empfohlen ist eine Infusionsdauer von ca. einer Stunde.

Maßnahmen beim Auftreten eines Paravasates

Maßnahmen und Infrastruktur für die Akuttherapie von Paravasaten müssen vorgehalten werden (obligat). Bei Auftreten eines Paravasates muss die Infusion sofort unterbrochen werden. Die Kanüle sollte zunächst in situ verbleiben, um hierüber das Paravasat zu aspirieren. Bei Hautblasen oder großem Paravasat sollte dieses transkutan abpunktiert werden. Anschließend sollte DMSO (99%, Dimethylsulfoxid) auf dem gesamten Paravasatgebiet aufgetragen werden. Patienten sollten bei progredienter Gewebenekrose frühzeitig chirurgisch vorgestellt werden. Nach einem Paravasat sollten Patienten über mindestens sechs Wochen ärztlich nachverfolgt werden.

Während der Therapie

Schübe, die unter Mitoxantron auftreten, können nach Standardvorgaben mit Cortison bzw. in schweren, cortisonrefraktären Fällen zusätzlich mittels einer Plasmapherese therapiert werden.

Besondere Hinweise

Schwangerschaft, Stillzeit, Fertilität

  • Mitoxantron ist während der Schwangerschaft streng kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter sind über eine wirksame Empfängnisverhütung aufzuklären (obligat). Vor jeder Infusion ist auf das Vorliegen eines aktuellen, negativen Schwangerschaftstests zu achten (obligat). Mitoxantron sollte mindestens sechs Monate vor einer gewünschten Konzeption abgesetzt werden. Bei Eintreten einer Schwangerschaft unter Mitoxantron ist aufgrund der möglichen Erbgutschädigung eine embryotoxische Beratungsstelle aufzusuchen.
  • Auch Männer, die mit Mitoxantron behandelt werden, dürfen während der Behandlung und bis zu sechs Monate danach kein Kind zeugen.
  • Über das Risiko einer irreversiblen Infertilität / Amenorrhoe und die Möglichkeit der Kryokonservierung ist explizit und dokumentiert aufzuklären (obligat).
  • Mitoxantron ist in der Stillzeit kontraindiziert. Vor dem Beginn einer Mitoxantron-Therapie muss abgestillt werden.

Impfungen

Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und bis zu drei Monate nach Absetzen von Mitoxantron eingeschränkt sein. Ggf. ist der Impferfolg mittels Titerkontrolle zu überprüfen (fakultativ). Die Anwendung von Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Mitoxantron generell kontraindiziert (obligat).

Detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe Spezialsituationen.

Seit 2018 ist ein Totimpfstoff gegen VZV (Shingrix®) zur Verhinderung von Herpes-zoster-Infektionen zugelassen. Die STIKO empfiehlt diese Impfung bei allen Personen > 60 Jahren. Bei Personen mit einer Grundkrankheit oder Immunschwäche (wie z.B. durch eine MS-Immuntherapie) empfiehlt die Kommission die Impfung bereits ab einem Alter von 50 Jahren (Indikationsimpfung). Da Zoster bei der Anwendung von Immuntherapien ein häufigeres Problem darstellen kann, kann individuell überlegt werden, den Impfstoff vor Anwendung einer Immuntherapie einzusetzen (off-label).

Infektionen

Patienten mit akuten oder chronischen Infektionen sollten keine Therapie mit Mitoxantron beginnen. Bei akuten Infektionen unter Mitoxantron sind unverzüglich Maßnahmen zur Diagnostik und Therapie einzuleiten.

Zytopenie

  • Die transiente Leukopenie mit Maximum nach ca. zehn bis 14 Tagen nach der Infusion wird zur Dosistitration herangezogen (Tabelle 1) (obligat).
  • Ist drei Wochen nach der Infusion keine Blutbilderholung erreicht, müssen regelmäßige Blutbildkontrollen fortgeführt werden (obligat).
  • Falls vor Wiederholung der Mitoxantron-Infusion eine anhaltende Zytopenie vorliegt, muss strikt auf eine Dosisanpassung gemäß Fachinformation (Tabelle 2) geachtet werden. Im Zweifelsfall und v.a. bei Unterschreiten der genannten Grenzwerte sollte die Infusion allerdings nur nach Rücksprache mit einem hämatologisch-onkologisch erfahrenen Arzt erfolgen (obligat).
  • Vor und unter Mitoxantron-Therapie müssen mögliche Symptome und Zeichen hämatologischer Erkrankungen (z.B. B-Symptomatik [Fieber > 38 °C, Gewichtsverlust > 10% des Körpergewichts innerhalb von sechs Monaten, Nachtschweiß], Lymphknotenschwellungen, Splenomegalie, Gerinnungsstörung, zellulärer Immundefekt) ausgeschlossen werden. In diesem Kontext sind relevante Veränderungen labormedizinischer Parameter zu beachten (z.B. Differenzialblutbild, Laktatdehydrogenase [Zellumsatz], Haptoglobin [Hämolyse]).
  • Da hämatologisch-onkologische Auffälligkeiten auch mit teils langjähriger Latenz nach Beendigung der Mitoxantron-Therapie beschrieben wurden, sollten Blutbildkontrollen auch nach Therapieende (mind. über fünf Jahre) erfolgen (fakultativ).

Kardiotoxizität

  • Bei Patienten mit Herzerkrankungen in der Vorgeschichte sollte die Behandlung mit besonderer Vorsicht und sorgfältiger Überwachung vorgenommen werden.
  • Vor und während der Therapie mit Mitoxantron ist eine normale kardiale Funktion sicherzustellen (s. Monitoring und Maßnahmen). Mitoxantron darf nicht zusammen mit anderen kardiotoxischen Medikamenten angewandt werden (obligat).
  • Da eine Kardiotoxizität auch Monate bis Jahre nach Therapieende auftreten kann, sollten insbesondere bei Patienten mit einer zusätzlichen kardiovaskulären Erkrankung oder bei Therapie mit anderen kardiotoxischen Arzneimitteln (z.B. andere Anthracycline, Cyclophosphamid) kardiologische Kontrollen durchgeführt werden. Diese müssen jährlich über fünf Jahre hinweg erfolgen (obligat).
  • Auch nach mehr als 5 Jahren soll Patienten die Teilnahme an Vorsorgeuntersuchungen empfohlen werden (fakultativ).

Dauer der Therapie

Die Therapiedauer ist durch die kumulative Gesamtlebensdosis von 72 mg/m2 Körperoberfläche begrenzt (obligat). Eine rasche Therapieänderung sollte nach Eintritt einer klinischen Stabilität frühestmöglich angestrebt werden (fakultativ).

Eine beobachtend-kontrollierende Therapiepause oder eine Umstellung auf eine weniger risikobehaftete Therapie sollte der Reduktion der Mitoxantrondosis auf 5 mg/m2 Körperoberfläche bei gleichbleibender Applikationsfrequenz oder der Streckung der Infusionsintervalle vorgezogen werden. Insgesamt lässt sich eine lang anhaltende Wirkung nach Beendigung der Therapie aus den bisherigen Studiendaten ableiten, die die ohnehin lange Gewebehalbwertszeit bei Weitem übertrifft.

Patientenaufklärung

Das KKNMS stellt einen Patientenaufklärungsbogen zur Therapie mit Mitoxantron für Sie bereit. Diesen können Sie hier herunterladen.

WORKFLOW-TABELLE

VOR der Therapie
WÄHREND der Therapie
Erläuterung

Autoren

Prof. Dr. Andrew Chan

Neurologische Klinik, Universitätsklinik für Neurologie, Inselspital Bern

PD Dr. Anke Salmen

Neurologische Klinik, Universitätsklinik für Neurologie, Inselspital Bern