Tolebrutinib

Anamnese und klinische Untersuchung zu möglichen Kontraindikationen

Durch eine sorgfältige Anamnese und klinische Untersuchung sollte gezielt nach dem Vorliegen möglicher Kontraindikationen gesucht werden. Anamnese und Untersuchung müssen detailliert dokumentiert werden (obligat).

Labor-Basisprogramm

• Routinelaborparameter: Die Bestimmung von Blutbild mit Differenzialblutbild; AST/ALT/Alkalische Phosphatase/Gesamtbilirubin; Kreatinin/eGFR ist obligat.
  Sollte die ALT oder AST den 1,5-fachen oberen Normwert, die AP den 2-fachen oberen Normwert (außer bei stabiler chronischer Lebererkrankung), das Gesamtbilirubin den 1,5-fachen oberen Normwert (außer bei Morbus Meulengracht oder einer nicht leberbezogenen Erkrankung) vor Beginn einer Therapie überschreiten, ist eine Therapie kontraindiziert (obligat).
  Siehe hierzu auch Kontraindikationen und Monitoring & Maßnahmen bezüglich des Vorgehens in den ersten Wochen unter Therapie.
• Entzündungs- und Infektionsparameter: Vor Beginn einer Therapie mit Tolebrutinib sollten akute Infektionen (CRP, fakultativ) und chronisch aktive bakterielle und virale Infekte möglichst ausgeschlossen werden.
• Impfstatus: Vor Behandlungsbeginn muss der Impfstatus gemäß Empfehlungen der STIKO für Erwachsene ab 18 Jahren und Patienten unter immunsuppressiver Therapie (inklusive Pneumokokken, COVID-19, Influenza, Herpes Zoster, Respiratorisches Synzytial Virus (RSV; ab 60 Jahren)) überprüft werden (obligat).
  Die Wirksamkeit von Impfungen kann während und bis zu zwei Monate nach Absetzen von Tolebrutinib eingeschränkt sein. Die Anwendung von attenuierten Lebendimpfstoffen ist unter der Therapie mit Tolebrutinib kontraindiziert (obligat).
  Bei VZV-seronegativen Patienten sollte vor Therapiebeginn mit Tolebrutinib – und solange nicht durch die Vortherapie kontraindiziert – eine Lebendimpfung gegen VZV durchgeführt werden (fakultativ). Bei seropositiven Patienten ohne Varizellenimpfung kann eine Impfung mittels Totimpfstoff erfolgen (fakultativ). Eine Therapie mit Tolebrutinib sollte erst nach Impfung gegen VZV erfolgen (fakultativ).

• Schwangerschaftstest: Bei Patientinnen im gebärfähigen Alter soll vor Therapiebeginn eine Schwangerschaft ausgeschlossen werden (obligat).

Radiologische Diagnostik

Eine MRT des Schädels soll vor Behandlungsbeginn mit Tolebrutinib für eine korrekte Indikationsstellung und als Ausgangsbefund für den weiteren Therapieverlauf vorliegen (nicht älter als sechs Monate).

Dokumentierte Aufklärung der Patienten über Therapie und Risiken

Eine standardisierte Aufklärung mit schriftlicher Einwilligungserklärung zur Therapie muss vorliegen (obligat). Über mögliche spezifische Nebenwirkungen und entsprechende Vorsichtsmaßnahmen muss aufgeklärt werden. Hierbei muss insbesondere auf folgende Aspekte eingegangen werden:

• Arzneimittelbedingter Leberschaden: Neben der engmaschigen laborchemischen Überwachung soll der Patient angehalten werden auf folgende Symptome zu achten: Ermüdung, Übelkeit, Erbrechen, abdominaler Schmerz oder Druckschmerz im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag, Anorexie oder Ikterus.
• Sehr häufige Nebenwirkungen: Infektionen der oberen Atemwege (insb. COVID-19 und Influenza); häufige Nebenwirkungen: Hämatomneigung, Petechien, Abdominalschmerzen, starke Menstruationsblutung, ALT-Erhöhung.
• Bei Frauen: die Empfehlung zur Nutzung einer hochwirksamen Verhütungsmethode (bspw. Antibabypille oder Spirale).

Dem Patienten muss der Patientenleitfaden und die Patientenkarte ausgehändigt werden (obligat). Die Patientenkarte muss über die gesamte Behandlungsdauer mitgeführt werden (obligat).

Klinisch-neurologische Kontrolle

Es müssen vierteljährlich klinisch-neurologische Kontrolluntersuchungen durchgeführt werden (obligat), ggf. unter Hinzuziehung von MS-behandlungserfahrenen Ärzten (z. B. MS-Zentren). Nach einem Jahr Therapie kann das Intervall der klinisch-neurologischen Kontrolluntersuchungen auf 6-12 Monate verlängert werden. Bei Auftreten von Symptomen eines arzneimittelinduzierten Leberschadens wie Ermüdung, Übelkeit, Erbrechen, abdominaler Schmerz oder Druckschmerz im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag, Anorexie oder Ikterus müssen Maßnahmen nach 2. Lebermonitoring ergriffen werden.

Lebermonitoring

Zur Vermeidung irreversibler arzneimittelinduzierter Leberschädigung (drug-induced liver injury, DILI) ist zu Therapiebeginn ein intensives laborchemisches Lebermonitoring mit Bestimmung von ALT/AST/AP/Gesamtbilirubin obligat. Zudem muss dem Patient ein Therapiepass und die behördlich genehmigte Patienteninformation ausgehändigt werden (obligat). Neben den unten stehenden Tabellen kann auch der beiliegende Flowchart „Leberwertmonitoring unter Tolebrutinib“ verwendet werden.

In der HERCULES-Studie wurden folgende Leberwerterhöhungen berichtet:

• ALT-Erhöhungen >3x oberer Normwert bei 4,0% gegenüber 1,6% der Patienten (Tolebrutinib versus Placebo).
• ALT-Erhöhungen >20x oberer Normwert bei 0,5% der Tolebrutinib-behandelten Patienten.
• ALT-Erhöhungen >3x oberer Normwert und gleichzeitig Bilirubin >2x oberer Normwert bei 0,3% der Tolebrutinib-behandelten Patienten.

Alle Fälle traten innerhalb der ersten 12 Wochen nach Behandlungsbeginn auf.

Routine-Lebermonitoring

Flowchart „Leberwertmonitoring unter Tolebrutinib“ (PDF)

Wann muss die Therapie unterbrochen werden?

* Ermüdung, Übelkeit, Erbrechen, abdominaler Schmerz oder Druckschmerz im rechten oberen Quadranten, Fieber, Ausschlag, Anorexie oder Ikterus

Vorgehen nach Therapieunterbrechung

Maßnahmenkatalog Ursachensuche

Je nach Einzelfall können Maßnahmen aus dem folgenden Katalog umgesetzt werden, um eine Differenzierung der Leberwerterhöhung zwischen einer DILI (drug induced liver injury) oder einer anderen Ursache vorzunehmen (fakultativ). Ob und welche dieser Maßnahmen durchgeführt werden, hängt vom individuellen Einzelfall ab. 

Bei Unklarheiten bezüglich der Ursache der Leberwerterhöhung kann eine internistische Mitbeurteilung erfolgen (fakultativ).

Wenn andere Ursache als DILI wahrscheinlich:

Wenn DILI wahrscheinlich:

Nach Therapiepause ≥1 Jahr

Weiteres Labor-Basisprogramm

Blutbild und Differenzialblutbild sowie Kreatinin sollen nach Behandlungsbeginn im Rahmen der klinischen Verlaufskontrollen kontrolliert werden (obligat).

Niereninsuffizienz

Bei Niereninsuffizienz mit einer GFR < 30 ml/min sind regelmäßige Laborkontrollen durchzuführen.

Radiologische Kontrolle

Zur Beurteilung des Krankheitsverlaufs, sowie der -aktivität sollte alle 12 Monate eine MRT des Schädels erfolgen. Auf die Kontrastmittelgabe sollte verzichtet werden, wenn eine standardisierte Ausgangs-MRT vorliegt.

Ophthalmologische Kontrolle

Im Rahmen präklinischer Toxizitätsstudien an Mäusen traten bei deutlich erhöhten Dosen intraokulare Hämorrhagien auf. Wir empfehlen daher Patienten unter Einnahme gerinnungshemmender Medikation oder mit anderweitig erhöhtem Blutungsrisiko eine regelmäßige augenärztliche Kontrolle (fakultativ).

Dermatologische Kontrolle

Bei onkologischen Patienten, welche mit BTK-Inhibitoren (nicht Tolebrutinib) behandelt wurden, wurde eine erhöhte Rate an sekundären Primärmalignomen berichtet, insb. nichtmelanozytäre Hauttumoren. Zu Tolebrutinib bei MS-Patienten selbst liegen keine Langzeitdaten vor, ob es sich hier um einen Klasseneffekt handelt ist also unklar. Patienten sollten angehalten werden die aktuellen Empfehlungen zur Hautkrebsvorsorge umzusetzen.

Schwangerschaft und Stillzeit

• Prinzipiell müssen Frauen im gebärfähigen Alter auf die Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung aufmerksam gemacht werden (obligat).
• Es liegen aktuell keine belastbaren Daten zu Schwangerschaften unter Tolebrutinib vor. Da in tierexperimentellen Studien ein Übertritt über die Plazenta nachgewiesen wurde, raten wir zu einem Absetzen vor geplanter und bei eingetretener Schwangerschaft.
• Es liegen unzureichende Daten zum Übergang von Tolebrutinib oder M2 in die Muttermilch vor. Ein Einsatz sollte erst nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen. Eine Behandlung mit Tolebrutinib in der Stillzeit sollte erst nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung durchgeführt werden.

Impfung

Für detaillierte Empfehlungen zu Impfungen unter MS-Therapien siehe KKNMS Merkblatt „Pocketcard für Patienten: Impfung und MS“ sowie das Qualitätshandbuchkapitel „Spezialsituationen“.

(Opportunistische) Infektionen

Bei akuten Infektionen unter Tolebrutinib sind unverzüglich Maßnahmen zu Diagnostik und Therapie einzuleiten (obligat). Sollten sich Zeichen einer Immunkompromittierung zeigen (z. B. Infekthäufung, Aktivierungen latenter Virusinfektionen, opportunistische Infektionen), ist die Therapie mit Tolebrutinib nur nach strenger Nutzen-Risiko-Abwägung fortzuführen (obligat).

Vorhofflimmern/Vorhofflattern

Es gibt Hinweise auf einen Zusammenhang von Therapie mit Tolebrutinib und Auftreten von Vorhofflimmern/Vorhofflattern. Patienten mit erhöhtem Risiko diesbezüglich, wie bei Vorliegen von bekannten Rhythmusstörungen, Herzinsuffizienz oder Hypertonie sollten auf Symptome wie Herzklopfen, Schwindel, Kurzatmigkeit oder Brustbeschwerden hingewiesen werden. Falls diese auftreten, muss eine entsprechende Diagnostik und Therapie eingeleitet werden (obligat).

Suizidgedanken/suizidales Verhalten

Es wurden Fälle berichtet, bei denen Suizidgedanken zeitgleich mit einer Therapie mit Tolebrutinib auftraten. Ein kausaler Zusammenhang wurde bisher nicht belegt. Patienten und Pflegepersonen sollten angewiesen werden, auf ungewöhnliche Stimmungs- oder Verhaltensänderungen oder das Auftreten von Suizidgedanken, suizidalem Verhalten oder Gedanken an Selbstverletzung zu achten und solche Symptome unverzüglich dem Arzt mitzuteilen.

Therapieumstellung von Tolebrutinib auf ein anderes Präparat

Angesichts der kurzen biologischen Halbwertzeit empfehlen wir einen Abstand von zwei Wochen vor Umstellung auf eine andere Therapie. Therapieeffekte auf das Blutbild sollten vor Beginn einer anderen Therapie abgeklungen sein und die Leberwerte sollten sich normalisiert haben.